T-DM1二线治疗乳腺癌数据对比:全球人群vs亚洲人群

来源: 医药魔方  2021-10-20 A- A+

文章来源:医药魔方Med

作者:树叶

近期,备受关注的Enhertu(DS-8201,T-Dxd)在头对头研究DESTINY-Breast03中以绝对优势击败了恩美曲妥珠单抗(T-DM1,mPFS HR: 0.28; mOS HR: 0.56),使得后者风光略有黯淡。不过,T-DM1的临床价值并没有消失,短期内仍是HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的重要选择;即便未来面临更多药物竞争,恩美曲妥珠单抗(Kadcyla,T-DM1)在临床有效性和安全性上的差异,也会使其持续存在临床价值。

T-DM1于2013年首次被FDA批准上市。2020年1月,NMPA批准T-DM1单药用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗;2021年6月,再次批准T-DM1单药用于治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。

T-DM1的临床使用在国内仍处于上升和拓展之中。或许,随着更多产品的加入和竞争,在一定程度上还会提高T-DM1的临床可及性。值得注意的是,在今年ESMO会议上,T-DM1公布了一项亚洲患者数据,与全球数据是否一致,也在一定程度上影响了国内临床用药的差异。在此,本文对T-DM1全球Ⅲ期研究(EMILIA)的全球数据和亚洲患者数据作一简单介绍和对比。

T-DM1(trastuzumab emtansine)

作为全球首个批准上市的HER2抗体偶联药物(ADC),同时也是实体瘤领域首个上市的ADC产品,T-DM1主要针对HER2表达阳性的肿瘤患者。EMILIA研究则主要聚焦在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者。

乳腺癌是全球最常见的癌症,也是癌症相关死亡的主要原因之一。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万,导致近68.5万人死亡。约20%乳腺癌患者被确诊为HER2阳性乳腺癌,HER2是一种表达于乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤表面的酪氨酸激酶受体促生长蛋白。HER2高表达通常与乳腺癌的侵袭性疾病和不良预后相关。

作为抗体偶联药物,T-DM1的抗体仍然采用了选择性结合HER2亚域IV的靶向药物曲妥珠单抗(Herceptin,Trastuzumab),并保留了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC),以增强疗效;Linker使用了不可裂解的硫醚连接物子(MCC)与抗体赖氨酸随机链接,将细胞毒素(DM1)偶联在抗体上,从而形成完整的T-DM1。

由于不具有旁观者效应(编者注:抗体偶联药物在癌细胞内释放的药物可渗透或跨膜,从而杀死相邻癌细胞,这种现象称为“旁观者效应”),T-DM1发挥疗效仍要依靠抗体曲妥珠单抗对HER2亚域IV的特异性结合,才能实现区别于全身暴露疗法的靶向释放。从作用机制上讲,T-DM1中的抗体在结合HER2靶标之后,不是阻断信号的胞内级联传导,而是通过靶标内吞,在形成成熟的的溶酶体后,伴随着靶标和抗体药物的降解,在胞内释放赖氨酸 (lys)-MCC-DM1抑制微管组装,导致有丝分裂停滞、细胞凋亡、有丝分裂灾难和细胞内运输中断等效应,最终导致癌细胞死亡。

T-DM1的胞内运输和作用机制示意图(来源:参考文献5)

当然,T-DM1也存在耐药性。尽管,T-DM1耐药机制尚未完全清晰;不过,基于药物特性和作用机制也不难发现影响T-DM1疗效的因素。首先,T-DM1不具备旁观者效应,也就对HER2低表达患者不会表现更好的有效性。第二,HER2蛋白IV结构亚域突变或掩蔽,导致结合力下降,ADC内吞必然受影响;同时,HER2-T-DM1复合体内化率降低,同样也会造成胞内细胞毒素含量降低。第三,T-DM1 溶酶体降解缺陷或成熟溶酶体生成受阻,T-DM1循环至细胞膜或毒素药物被药物外排泵MDR1(也称为P-糖蛋白)转运至胞外,都会造成有效毒素的含量降低,若无法达到毒性阈值,同样无法起效。此外,还有微管蛋白改变、其他蛋白信号的干扰等,如HER3信号传导抑制的DM1毒性。

临床究数据对比(全球人群vs 亚洲人群)

1. 研究设计

EMILIA研究是一项随机、开放的Ⅲ期试验,主要招募先前接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性、不可切除、局部晚期或转移性乳腺癌患者。患者随机接受T-DM1或拉帕替尼+卡培他滨治疗,在完成OS的验证性分析后,允许拉帕替尼+卡培他滨组的患者交叉接受T-DM1。其中,亚洲地区招募的患者组成EMILIA研究中的亚洲亚组数据。

EMILIA研究设计

最终,EMILIA研究共纳入991例患者,包括158例亚洲患者。患者基线数据如下图,两组人群中位平均年龄相当,但全球人群中纳入了更高龄的患者。不过,在体能状态上,亚洲人群中ECOG评分为1的患者更多。总的来说,毕竟同属一项全球研究,两组人群特征相似。

EMILIA研究患者基线特征(亚洲亚组 vs 全球数据),来源:ESMO2021

2. 有效性

在经独立审查委员会(IRC)评估的中位无进展生存期(PFS)方面,亚洲人群和全球人群的数据相似。亚洲人群中,T-DM1组与拉帕替尼+卡培他滨组的mPFS 分别为9.3个月和6.9个月(HR=0.72;95% CI:0.48–1.06);全球人群中,两组mPFS 分别为9.6和6.4个月(HR=0.65;95% CI 0.55–0.77;P<0.001)。

EMILIA研究亚洲人群PFS曲线(来源:ESMO2021)

EMILIA研究总体人群PFS曲线(来源:参考文献6)

根据RECISTv1.0评估的客观缓解率(ORR)方面,亚洲人群为44.4%(95% CI: 31.9–57.5),mDOR为9.6个月;相对应的全球数据中,ORR为43.6%(p<0.001),mDOR为12.6个月。

EMILIA研究临床缓解数据(亚洲亚组 vs 全球数据),来源:ESMO2021

EMILIA研究总体人群根据IRC评估的ORR(来源:参考文献6)

中位总生存期(mOS)方面,亚洲人群达34.3个月((HR=0.43; 95% CI:0.24–0.77));相对应的全球数据中,mOS为29.9个月(HR=0.75;95%CI 0·64–0·88)。

EMILIA研究亚洲人群OS曲线(来源:ESMO2021)

EMILIA研究总体人群OS曲线(来源:参考文献7)

不难看出,亚洲患者在接受T-DM1治疗时,mPFS和ORR显示了与全球数据一致的趋势,尽管中位缓解持续时间(DoR)短于全球数据,但是该趋势并未转移至OS获益,亚洲人群显示出更长的生存时间(mOS:34.3m vs 29.9m)。同时,值得注意的是,亚洲人群ECOG评分为1的患者比例显著高于全球数据(52.4% vs 39.4%)。

3. 安全性

亚洲人群的安全状况与全球人群大致相似,没有发现新的安全信号。不过,在不良事件发生比例方面略有差异。其中,亚洲人群≥3级不良事件发生率普遍更高(60.0% vs 40.8%),提示患者管理上的差异。

EMILIA研究安全性数据(亚洲亚组 vs 全球数据),来源:ESMO2021

具体来说,血小板减少症是亚洲人群中更常见的不良事件(52.5%vs 30.4%),不论是总发生率还是严重等级事件(≥3级:39.3%vs 13.9%),两组数据都存在差异。与全球人群相比,虽然亚洲人群在出血比例上略有提高,但没有观察到显著差异。其次,肝毒性方面,包括3级AST/ALT升高,亚洲人群都有数值上的提高,但总体相似。此外,在亚洲国家招募的患者中没有出现心功能不全类别的不良事件。

总的来说,T-DM1治疗亚洲人群的获益与全球数据相似。甚至,在OS方面,亚洲患者显示了更好的生存期获益,更高的降低患者死亡风险。安全性方面,亚洲与全球人群的主要差异在于血小板减少症多发,包括3-4级血小板减少症,从而相应提高了出血不良事件的发生(36.3% vs 29.8%)。对此,应给予早期关注或预防干预,降低出血风险。

指南推荐

在最新版NCCN乳腺癌指南(2021.V8)中,T-DM1依旧是国际上标准的抗HER2二线治疗方案。

不过,根据2021年CSCO乳腺癌指南,对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者,优先推荐的是吡咯替尼+卡培他滨(I级),T-DM1尚未推荐至首选治疗标准(II级)。

一图汇总

参考资料:

[1] Sung H, et al. CA CancerJ Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

[2] Ahn S, et al. JPathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.

[3] lqbal N, et al. MolBiol Int. 2014; 852748.

[4] Pillai R, et al.Cancer. 2017; 1; 123(21):4099-4105.

[5] Barok et al.Trastuzumab emtansine: mechanisms of action and drug resistance. Breast CancerResearch 2014, 16:209.

[6] Sunil Verma, et al.TrastuzumabEmtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer . NEngl J Med . 2012 November 8; 367(19): 1783–1791.

[7] Véronique Diéras,etal. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients withpreviously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptiveanalysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase3 trial. Lancet Oncol . 2017 June ; 18(6): 732–742.

[8] Seock-Ah Im, et al. Trastuzumabemtansine in Asian patients with previously treated HER2-positive locallyadvanced or metastatic breast cancer:data from the phase 3 EMILIA study. ESMO2021: 284P.

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

收藏
扫描二维码,关注新浪医药(sinayiyao)公众号
360°纵览医药全局,365天放送新闻时事,医药资讯轻松一览,
精彩不容错过。
文章评论
医药魔方为国内首家对药品基础数据进行深度加工、标准化重构和深度挖掘的机构。致力于打造医药行业大数据平台,以数据连接行业,促进医药行业生态更加高效、透明和公平。
+订阅
印象笔记
有道云笔记
微信
二维码
意见反馈