PD-(L)1双抗搭档热度比拼:TGFβ王位稳固 4-1BB强势崛起

来源: Insight数据库  2021-09-15 A- A+

14日,Insight数据库显示,海正药业的PD-L1/TGFβ双功能融合蛋白BR102首次启动临床。

来自:Insight数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)

在PD-1/L1的疯狂内卷之中,国内企业已经将研发方向转向新靶点、新技术,包括TIGIT、CTLA-4、LAG-3等其他免疫检查点,或双抗、ADC、细胞疗法、mRNA等新兴领域。双抗作为一大热门方向,尤其在今年呈爆发式申报,PD-(L)1占比近半。

在那些PD-1/L1的搭档中,国内国外谁最热?Insight整理了国内外的靶点热度比拼,Top4分别是他们:TGFβ、4-1BB、CD47、CTLA-4。

*人工整理,如有遗漏欢迎补充

TGFβ:绝对的王者,研发项目多来自于中国

无论是全球还是国内,最火的靶点搭档都是TGFβ。不过,在全球11个已经进入临床阶段的PD-(L)1/TGFβ双抗或双功能融合蛋白中,除了默克大名鼎鼎的M7824外,10个都来自于中国。

从首次申报临床时间来梳理,恒瑞是最先申报的一家,也是进展最快的一家,率先挺进II/III期临床。2018年2月,恒瑞SHR-1701首次申报临床,早于默克M7824当年年末在国内的首次申报;紧随其后申报的是普米斯生物,PM8001和PM8002在2019年和2020年先后在国内申报临床。

在2021年以前,包括默克,国内仅有这4款产品进入到临床阶段,不过2021年迎来了PD-(L)1/TGFβ双靶点药物的申报高峰,从1月至今几乎每个月都有新申报的同靶点产品,截至八月底,今年已经申报了7款。

国内PD-(L)1/TGFβ双靶点药物申报及进展

来自:Insight数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)

PD-(L)1/TGFβ研发火热很大程度上来自于默克的M7824。在2018ASCO上,M7824用于NSCLC的临床试验(NCT02517398)数据惊艳亮相。该研究入组80例未曾使用过PD-1抑制剂的晚期NSCLC患者。

结果显示,在1200mg剂量组的40例患者中,M7824二线治疗晚期NSCLC,总人群ORR为27.5%,PD-L1阳性(≥1%)患者的ORR达到了40.7%(11/27),PD-L1高表达(≥80%)患者的ORR更是高达71.4%(5/7),比一般PD-1疗效数据翻倍。2019年2月,葛兰素史克以总额37亿英镑与默克集团签署合作协议,授权引入M7824双功能融合蛋白免疫疗法。

来自:Merck

2020年ESMO大会上公布了该研究的三年随访结果,数据仍然优异,1200mg剂量组在12、24和36个月的OS率分别为66.2%,39.7%和23.2%。PD-L1阳性(≥1%)患者的中位OS为21.7个月,PD-L1高表达患者(≥80%)仍尚未达到中位OS。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6%,PD-L1高表达患者为66.7%。与目前的PD-1单抗的3年OS率相比,特别是在PDL1高表达人群,均有显著提升。

然而,这款明星药后续发展看起来似乎不太积极,在今年年内,已经遭遇三连败,为同类药物的研发带来了一丝阴影。

M7824首项失败的临床来自于与K药头对头PK的3期临床。基于M7824在肺癌二线优效数据,M7824继续探索了与K药头对头比较一线治疗PD-L1高表达(TPS≥50%)人群的三期临床(NCT03631706)数据。然而在2021年1月20日,默克宣布INTR@PIDLung037研究疗效未达预期,与K药的头对头翻车了。

3月16日,德国默克宣布M7824又一项临床失败,未能达到预设的主要终点。这是一项二线治疗胆管癌(BTC)的II期临床。8月23日,默克又宣布了一线治疗胆管癌II期临床的失败。

不过,临床研究的失败原因是多方面的,目前,M7824仍在探索一线和二线宫颈癌、进展型NSCLC、三阴乳腺癌适应症。希望这款重磅药后续进展顺利,也期待国产同类产品的未来数据能为这个领域带来新的曙光。

4-1BB:新升起的明星靶点

虽然国内4-1BB屈居第4位,但全球范围内4-1BB热度直逼TGFβ,目前有10款PD-(L)1/4-1BB双抗处于临床开发当中,其中国产、国外项目各半。

4-1BB即CD137,是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF9)成员,主要表达于活化的T细胞、NK细胞和树突状细胞等肿瘤免疫细胞。研究表明,抗4-1BB激动性抗体可以诱导CD8+T细胞释放更多的效应分子,增加增殖,减少CD8+T细胞的凋亡,从而增强抗肿瘤免疫力。

在4-1BB靶向抗体的研发中,肝毒性是其面临的主要问题,双抗有望增强其药理作用,同时降低肝毒性。目前针对4-1BB的双抗研发暂处于较早期,全球范围内最快仅进展至临床I/II期,分别是科望生物/Inhibrx的ES101和Genmab/BioNTech的GEN1046。

PD-(L)1/4-1BB全球新药项目

Insight整理,截至2021.9.14

科望的ES101(INBRX-105)引进自Inhibrx公司,科望拥有其大中华权益。这是一种靶向PD-L1及4-1BB的四价双特异性抗体,具有PD-L1结合依赖性激活4-1BB的作用机制。ES101实现了对免疫细胞激活的「去闸加油」的概念。去闸是通过PD-L1抗体对PD-1/PD-L1通路抑制的解除;加油则是通过4-1BB抗体对4-1BB介导的免疫细胞激活。

根据Insight数据库,ES101在2019年5月首次启动临床,2021年4月已启动1b/2期临床。

来自:Insight数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)

Genmab/BioNTech的GEN1046也在2021SITC上公布了1/2a期临床数据,研究纳入61例晚期实体肿瘤患者,37%的患者先前接受过PD-1/-L1。结果显示,GEN1046治疗ORR为6.5%(4/61),DCR达65.6%,并且在1例三阴乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小细胞肺癌(2/6)患者中观察到部分缓解。

除了TGFβ和4-1BB之外,CD47、CTLA-4、TIM-3、LAG-3也是双抗研发中的热门,无论是单抗联合用药研究,或是双抗研发,都不在少数。

不过,值得一提的是,除了TGFβ和经典的CTLA-4进入3期以外,大部分双抗产品也还处于较早期临床研发当中。

注:原文有删减

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
收藏
扫描二维码,关注新浪医药(sinayiyao)公众号
360°纵览医药全局,365天放送新闻时事,医药资讯轻松一览,
精彩不容错过。
文章评论
丁香园 Insight 数据库(db.dxy.cn),拥有申报、临床、上市、药企等 10 大核心数据。致力于分享医药行业政策解读、药企大事和药品申报情报等
+订阅
印象笔记
有道云笔记
微信
二维码
意见反馈