下一个PD-1?LAG-3引发BMS、默沙东、恒瑞、信达等药企布局大战

来源: 新浪医药新闻  2021-07-19 A- A+

文: pharm_rookie

PD-1——作为在近几年来在医药圈最高频最热门的靶点,造就了Opdivo,Keytruda等一众席卷全球的重磅炸弹类药物。在去年,Keytruda销售额更是高居全球药物销售额第二位,其为默沙东带来了143.8亿美元的收入。换句话来说,PD-1不仅成就了默沙东、BMS(百时美施贵宝)等一众老牌MNC,也吸引了无数想要逆袭的后来者。

在国内,PD-1的竞争更是一片红海,据西南证券统计,全球154个PD-1药物有85个是由中国企业研发或合作开发,占比达到55%。国内PD-1单抗获批上市6个,申请上市3个,处于Ⅲ期临床阶段7个,预计未来 2-3年国内上市的PD-1单抗将达到15个,面对在如此内卷的局面,国内企业将如何寻求破局,也将备受期待。

PD-1开发状况如同“下饺子”,面对这样的局面,估计大多数药企和PD-1的故事还没开始,就有可能结束了。面对拥挤的PD-1赛道,不管是已经冲过终点线的,还是正在冲刺的,很多药企都已经选择另辟蹊径,试图找到另一条无人走过抑或是人迹罕至的路。

此时,与PD-1同属免疫检查点抑制剂的CTLA4、LAG-3、TIGIT、TIM-3、Galectin-9等后起之秀就开始吸引业界关注的目光与各大药企布局,而作为这些靶点之中的LAG-3更是被众多专家看好成为仅次于PD-1的首要靶点,再加上尚未有药物上市的LAG-3市场空白,所以LAG-3也成为了不少药企梦想中的蓝海。免疫治疗时代,大家都希望找到下一个吸金靶点。那么,随着越多越多的药企入场,继PD-1之后,顶着光环的LAG-3能满足业界期待吗?

LAG-3的前世今生

LAG3(淋巴细胞激活基因3,又称为CD223)是一种免疫检查点受体蛋白, 主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。它是免疫球蛋白家族中一个重要的负性共刺激分子,表达于细胞毒性T细胞和Treg细胞,目前LAG-3靶点距离首次被发现也走过了三十多年的时间。

图为LAG-3结构图,来自参考文献【1】

LAG-3有两种不同的作用机制:首先是LAG-3可作为抗原递呈细胞(APC)激活剂,通过与APC表面的主要组织相容性复合体II类分子(MHC II)相结合,能够激活APC,这会导致细胞毒性CD8阳性T细胞数量的增加和激活,通过这一机制LAG-3能够增强对癌症抗原的免疫反应。

另一方面,LAG-3可作为T细胞的负调控因子,当在激活CD8阳性T细胞上表达的LAG-3与MHC II类分子结合的同时,T细胞受体(TCR)会与APC上的MHC Ⅰ类分子结合,LAG-3结合停止钙信号传导,从而导致细胞因子生成减少和免疫应答下降。通过这种方式,LAG-3以与CTLA-4和PD-1相似的方式负反馈调节T细胞的细胞增殖、激活和稳态,而这一机制对癌症和自身免疫性疾病可以起到重要作用。

联用PD-1、LAG-3开发大战硝烟并起….

此前有分析称在未来几年里,LAG-3将会在除黑色素瘤以外的其他多种肿瘤领域将迎来爆发式的发展,但由于对该靶点的生物学功能知之甚少,加上后期临床结果差异过大,使得LAG-3丧失了早期发展的机会。而目前针对LAG-3的临床开发进展也在一定程度上印证了这句话。

说起LAG-3的临床开发又不得不提一句PD-1,对于大多数实体瘤患者来说,PD-1药物只对20%-30%的患者有效,在这些应答的患者中,后续仍会有10%-15%的患者出现耐药,因此,将PD-1药物与其他药物联合使用,已成为提高肿瘤免疫疗法临床疗效的主流策略。由于LAG-3和PD-1在机制上具有互补性,因此LAG-3抑制剂变得备受关注。

图为PD-1/ PD-L1联合用药方案分析,来自兴业证券

因此,已经成功开发出PD-1药物的公司无疑掌握了先手优势,在Opdivo被Keytruda全面压制的局面下,BMS在对LAG-3的布局上目前领先了自己的老对手默沙东一个身位。

在今年3月,BMS宣布该公司的抗LAG-3抗体药物Relatlimab与Opdivo联用后在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中,与Opdivo单药相比,患者的无进展生存期为10.12个月,远远超过单药的4.63个月,这一良好的临床数据也让BMS一举成为了首个完成LAG-3药物Ⅲ期临床试验的公司。而BMS这一临床Ⅲ期试验的成功,无疑又给LAG-3药物的成功开发打了一剂强心针。

尽管拥有了先发优势,但BMS能顺利成为最终赢家吗?就目前来看,默沙东似乎并不同意,因为默沙东也已经对LAG-3做出了充分布局,在先前的ASCO上,默沙东也公布了LAG-3靶点药物Favezelimab和Keytruda的临床I期数据,公布的数据显示包含了完全响应和部分响应数据。此外,默沙东也已经与另一家LAG-3领头Biotech公司Immutep在近些年连续达成合作并就两家的当家产品进行联用,以此来探索在几种不同实体瘤中的疗效,目前联用方案也正在进行Ⅱ期临床试验。

除了BMS和默沙东,Immutep公司也在精心布局LAG-3这一靶点多年后迎来了收获期,通过与默沙东、辉瑞、诺华等跨国公司合作与自身积极研发,目前Immutep已经拥有多款进入临床试验的LAG-3药物,其中Eftilagimod Alpha已经进入了临床Ⅱ期。

由此可见,BMS在前,默沙东和Immutep在后,在一段时间内LAG-3药物的开发会呈现三足鼎立之势,BMS临床开发进展最快,默沙东适应症布局最广,Immutep技术最为成熟,谁能利用好现有优势并做到扬长避短,谁就有可能引领将来有可能发生的LAG-3革命。

国内信达、恒瑞、再鼎等先后入局 未来谁主沉浮?

国外的LAG-3药物开发正在如火如荼地开展,国内各大药企当然不会选择故步自封。

尽管有分析指出LAG-3靶点在生物学功能和发挥疗效的具体机制上还存在很多未知点,连研发的药企目前也不知道药物与其配体实际结合的程度。尽管存在着一定的不确定性,但基于LAG-3的巨大潜力,国内药企的积极性丝毫没有受到影响,反而愈加火热。

数据显示当前国内已有10个LAG-3新药在研,包括6款单抗、3款双抗以及1款非抗体融合蛋白。进展最快的是浙江时迈药业和再鼎医药,当前均进展至临床Ⅱ期,前者为LAG-3单抗,而后者为PD-1/LAG-3双抗,除此之外,信达、恒瑞、科伦博泰也布局了该靶点。

在这片新开拓的战场中,没有选手愿意从一开始就处于落后。最典型的就是信达生物,其同时布局了LAG-3单抗和双抗(PD-L1/LAG-3),此前信达就宣布了LAG-3双抗药物已显示出体外疗效及体内疗效均优于抗LAG-3单抗与抗PD-L1单抗的联合疗法。由此不难看出,信达生物希望通过多轮驱动的方式来确保该靶点万无一失。

就科学角度而言,LAG-3的发现与崛起为肿瘤患者带来了新的希望,相信在经过更多研究之后,越来越多的未知领域将会被揭晓,而随着科学进程的推进,也许将会有越来越多的入局者,LAG-3会成为下一个PD-1吗,这个问题仁者见仁,但相信不管是业界还是资本,都不会希望LAG-3又陷入“中国式内卷”漩涡。

而作为看客的我们唯一能做的,就是见证谁能在目前处于一片开阔地的LAG-3赛道上胜出,相信时间也会给出答案。

参考文献:

【1】LAG-3: from molecular functions to clinical applications,Takumi Maruhashi , Daisuke Sugiura , Il-mi Okazaki , Taku Okazaki, doi:10.1136/ jitc-2020-001014;

【2】A bright future for LAG-3? Top analysts see an arms race in the making, but drugmakers need a biology breakthrough, Kyle Blankenship, Endpoints News.

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
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