Cellectis宣布在美建厂用于大规模生产通用CAR-T

来源: 生物谷  Fri Mar 15 11:27:20 CST 2019 A- A+

几周前,Allogene宣布将在加利福尼亚州纽瓦克建造一个118000平方英尺的细胞治疗制造工厂,以支持其Allo CAR-T候选疗法产品供应。

同时,Allogene的首席技术官Alison Moore在一份声明中说道,“建立最先进的制造工厂是我们更快、更可靠、更大规模地提供现成细胞疗法的战略的核心。”

这一消息一经发布,业内关于同种异体CAR-T更是议论纷纷。这讨论的热情稍稍褪去,近日,法国细胞疗法公司Cellectis又宣布,将在北卡罗来纳州建造一个82,000平方英尺的商业制造工厂,以生产其同种异体CAR-T产品,并已签署了租赁协议。

据Cellectis称,计划建于北卡罗来纳州罗利的工厂名为IMPACT,将负责临床和商业生产。该公司还开始在法国巴黎建造一个14,000平方英尺的工厂,为其UCART产品提供原料供应。

根据美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的指导原则,这些新的制造工厂将允许GMP制造临床和商业产品,并将完全配备以支持监管批准。

之前与许多生物技术公司一样,Cellectis依靠合同制造商为其UCART产品提供临床试验产品和原材料供应。然而,去年该公司决定将制造,这也是细胞疗法的关键一步,在内部进行。

Cellectis首席执行官André Choulika在3月7日的一份声明中说到:“现在正是创建自己的供应能力的最佳时机。Cellectis将获得制造业务的自主权、控制权以及专门知识,使我们能够继续建立竞争优势,并继续保持在领域中的领先地位。”

Cellectis作为一家走在通用CAR-T研发前沿的公司,已经被业界广泛熟知和关注。Cellectis的TALEN基因编辑技术和开创性的电转系统PulseAgile为开发安全有效的下一代免疫疗法奠定了基础。UCART通过TALEN基因编辑技术,敲除TCR等相关基因,避免移植物抗宿主病。

Cellectis公司UCART简介

UCART制造流程(图片来源:cellectis.com)

UCART的生产制造

之前对Cellectis的关注点一直放在新疗法和临床试验进展上,今天我们将看看通用CAR-T生产制造相关的内容。

UCART的生产过程与自体CART大体上类似,不同点在于UCART的原材料是健康捐献者的血液而非病人自身的血液,其次UCART生产过程中多了一步,引入基因编辑工具敲除某些特定基因。

在目前的自体型CART生产工艺中,Kite的工艺最为简便,周期也最短,为10天左右;Novartis的生产工艺最为标准,经过后期优化后周期仍有22天;Juno的生产周期在14-18天左右。目前UCART的GMP生产周期大约为19天,其具体过程如下。

UCART GMP生产过程

UCART初始材料:健康捐赠者细胞

首先从健康的美国捐献者血液中分离单核细胞(MNCs),这些捐献者血液来自FDA批准的,加利福尼亚州批准的,美国血库协会(AABB)认可的,临床试验标准(CLIA)认证的血库。

所有的捐献者都需要经过挑选,筛选(采集前的14天内)和检测(采集的当天)。所有的人类细胞的捐献,获得,检测,加工和存储都遵循欧盟和美国的相关法规和指导意见。

从MNCs中分离淋巴细胞(一般的产量大于4x10^9 cells),一次UCART生产的初始细胞数目通常为收集到细胞的1/5-1/3(10^9 cells左右)。

Day1到Day4:第一次T细胞改造(慢病毒感染)

使用识别CD3/CD28的抗体偶联beads激活T细胞。使用GMP级别的,由第三代慢病毒载体包装的慢病毒感染激活的T细胞,使得RQR8与相应的CAR在T细胞中表达。

Day5:第二次细胞改造(TALEN介导的基因编辑)

将GMP级别的TALEN编码的mRNA通过电转转入到经过第一次改造的T细胞中,使TALEN瞬时表达。

TALEN能够识别和切割TRAC与CD52基因组DNA,形成的DNA双键裂断由非精准的NHEJ修复方式修复从而导致TRAC与CD52基因的敲除。

Day6到Day17:细胞扩增

在可控的培养系统中将细胞扩增到10^11 cells左右。

Day18-19:细胞纯化与分装

使用抗体-磁珠偶联的beads,分选纯化出TCRαβ阴性的T细胞。(此为一个重要的放行标准)

细胞的分装与冻存。每个产品一般都会有2-3种剂量形式,用以满足可能的剂量递增需求。

UCART的QC标准

虽然现在还没有详尽的法规来规定CART产品的QC标准,但是CART产品还是需要一系列的质量检测。其中产品的纯度,即≥97%的TCRαβ阴性细胞是一个重要的放行标准。此外产品的无菌性,内毒素,支原体,以及是否含有可复制的慢病毒都需要进行一系列检测。产品对于目标细胞的响应(包括相关细胞因子的释放与细胞杀伤活性)也应该被检测。

UCART的QC标准

同种异体CAR-T相对于自体CAR-T的优势不必赘述,当然也必然是在有效克服同种异体CAR-T更高挑战的前提下,如更大的免疫原性风险和排斥反应,编辑效率与细胞毒性的问题等。

参考出处:

https://www.biopharmadive.com/news/cellectis-to-bring-car-t-manufacturing-in-house-with-new-plants/550104/

https://www.cellectis.com

原标题:Cellectis宣布在美建厂,准备用于大规模生产通用CAR-T

本文来源自生物谷,更多资讯请下载生物谷APP(http://www.bioon.com/m/)

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