医药行业“寒冬”中 国产阿尔茨海默病新药九期一(GV-971)暂停国际布局

来源: 新浪医药新闻  2022-05-14 A- A+

自2021年第三季度以来,由美国股债市场带来的“长期回调”压力传递到我国市场,让国际和国内资本对我国生物医药行业的投资趋于谨慎,使得不少医药企业面临融资的困境。2022年初,在全球由新冠病毒omicron变异株带来的新冠病毒肺炎疫情(COVID-19)反复以及俄乌冲突带来的双重经济冲击下,再次让本已困窘的国内外医药行业雪上加霜。

在“资本寒冬”的巨大压力下,不少国内外医药巨头纷纷在管线布局上调头或暂停部分临床试验,这其中,就包括了曾经陷入争议的阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊GV-971(商品名:九期一®)。据绿谷(上海)医药科技有限公司官网发布的公告(下称 “公告”)显示,受脱落率增高、资金等因素影响,目前在研的九期一®国际多中心三期临床试验将提前终止[1]

突然而来的暂停,让外界对这一药物的前景充满疑虑,也让先前与之相关的正反面舆论再起波澜。本文尝试从公告中提及的两个角度(即医药行业融资和临床试验本身),分析其暂停背后的真实原因,并在此基础上讨论国内药企在这一背景下的国际化道路走向。

壮志未酬,九期一®国际临床暂停背后资金困境原因何在?

医药行业融资困难,保守的产品管线调整已趋常态

前文已经提到,在国际资本周期循环和疫情的影响下,如今许多医药企业的融资环境相对于2021年初已经明显恶化。据知名财经网站FINANCIAL TIMES一项报道中的数据显示,过去两年中,生物科技公司通过首次公开募股(IPO)筹集了创纪录的327亿美元,但最近在美股上市的生物技术和制药股票中有83%的交易价格低于其 IPO价格[2]

而在生物医药板块之外,美联储在12年的宽松环境后突然收紧政策,并不断强化其鹰派态度,使得全球资本市场对风险较高的投资项目更为谨慎。在可预见的美联储的持续压力下,这一趋势短期内不会得到缓解[3]

在这样的氛围下,投资者对高估值的生物医药行业及相关项目的投资预期更为悲观。这种普遍的避险情绪,让很多国内外的生物医药公司面临融资困难的问题;在这一基础上,又由于中国国内疫情的反复,国家不得不采取一些必要的疫情防控措施,不少国内药企在融资方面遇到了更多的困难。

一些数据也进一步印证了这一态势。根据中商产业研究院发布的《中国生物医药行业市场前景及投资机会研究报告》显示,进入2022年,生物医药领域的投融资明显放缓,2022年2月国内生物医药领域累计产生34起融资项目,融资总额约为5.7亿美元,与前一个月相比融资总额下降约71%[4]

所以,“公告”里所提及的资金紧张问题,也正是今年上半年全球医药行业融资环境恶劣的一个缩影。

疫情反复下,销售困境波及九期一®国际临床

2022年初,随着新冠病毒omicron变异株在国内流行开来,各大城市陆续实施了管控措施,对各个行业的销售情况都带来了程度不一的冲击,而医药行业又是这其中受影响最大的行业之一。

由于疫情给公卫系统带来的巨大压力,全球范围内的药物消费都出现了前所未有的下降。欧洲疾病预防和控制中心 (ECDC) 报告指出,由于疫情影响,2019年至2020年间,大多数欧盟/欧洲经济区的抗生素总消费量下降了15%以上;在美国,全国性研究报告称,在COVID-19大流行期间门诊患者的抗生素处方大幅下降;这些调查结果一致提到,在COVID-19 大流行期间全身性抗生素使用的显着减少可能归因于感染控制措施和患者入院频次减少[5]

在我国,由于大流行初期的管控措施,医疗服务也出现了大幅的下降。据国家卫健委统计,受 COVID-19大流行影响,2020 年中国医疗机构的医疗服务总量急剧下降,与 2019 年相比,就诊人数下降 11.2%,住院人数下降 13.5%[6]。中国药学会的报告也指出,2020年,我国医院用药(以每日规定剂量表示)一季度下降18.2%,二季度较2019年同期下降11.5%;抗生素方面,2020年上半年抗感染药物使用比例较2019年同期下降1.3个百分点(由6.5%降至5.2%)[7]

2019年末获批、2020年1月上市的九期一®就刚好赶上了2020年初药物消费的困难期,这也客观上给九期一®国内销售带来了不小的阻力。

从2022年初至今,由于新冠病毒omicron株的隐匿性和传染性都显著强于新冠病毒的原始毒株和其他变异株,为了有效遏制疫情对我国的危害,出现疫情的各大城市在国家相关规定下采取了相比之前更为严格的措施,但这也将预示着各种药物的销售和在院消费变得更为困难。

从公开可获得的信息得知,在其他药物管线面临疫情期间销售困境的压力下,甘露特钠胶囊于年前被纳入医保后尚未在各地深入落实进院销售,就碰上了全国各地相继而来的疫情管控措施,其对现有业务冲击可想而知,难以同时支撑国际临床项目逐步扩大的资金需求[1]

多次疫情冲击致脱落率增加,提前暂停临床已成为一些企业的现实选择

“公告”中提出,九期一®国际三期临床在2020年全球新冠疫情爆发伊始启动,推进中面临病人筛选和入组的困难。而实际上,这也在新冠疫情以来长期困扰着某些治疗领域临床试验。

一项来自CLINICAL TRAILS ARENA的分析文章指出,在全球的大流行中,由于医院等临床试验场所感染 Covid-19 的风险,试验注册人数下降,研究人员转向 Covid-19 研究或被迫休假。以至于在2020-2021年期间有339项试验因疫情而暂停(COVID-19管控为首要原因),这占在此期间结束的所有试验的2.2%;这其中,神经认知障碍试验因疫情提前结束的发生率要高得多,占所有认知相关试验的4.5%[8]

同时,除影响入组外,由于阿尔茨海默病的病程较长,需要长期随访且大多数环节需要到院实施以保证临床数据的可靠性和科学性,COVID-19疫情则很大程度上阻碍了这些试验条件。神经病学专家Jeffrey Cummings在一篇评论性文章中指出:许多与COVID相关的问题影响了试验场所,包括临时或永久关闭试验场所、招募延迟、参与者不愿到现场进行临床评估和实验室测试、患者和护理相关人员决定停止参与试验、难以向未访问站点的参与者提供药物、难以提供足够的防控条件以及制定远程随访程序的困难等[9],都导致了临床试验的推迟或暂停。

正如“公告”中所说,在疫情之初启动的甘露特钠国际三期临床,在全球疫情期间遭遇了不同区域、不同时间的反复爆发,造成更多已入组受试者不能定期参与线下访视,进而使得临床脱落率不断提升,这些因素给持续实施大规模临床试验的可靠性和科学性带来了巨大的困难,也会增加大量的额外预算[1]

由于疫情反复发生,一些入组的患者反而会因为临床试验的存在而耽误治疗。有关于此,国际人用药品注册技术协调会(ICH)制定的临床试验管理规范(GCP)指出:如果一个试验因为任何理由过早地停止或暂停,研究者/研究机构应当迅速通知试验对象,应当保证对象的合适治疗和随访[10]

所以,在疫情常态化的背景下,暂停或终止临床试验,既可能是不少企业出于财务压力的无奈之举,也有着对于确保患者治疗和研究质量的相关考量。

道阻且长,中国创新药“出海”仍需勉励

如果说销量象征着一款药物的短期生命,那么临床试验和相关研究则决定了该药物的长期生命周期。对于一款创新药来说,高质量的临床试验,比如“出海”所必须的国际多中心临床试验意义重大。恒瑞医药全球研发总裁张连山在谈及创新药“出海”的意义时强调:“随着创新愈发前沿、更多企业追求First-in-class全球首创,新药研发的风险也会越来越大,此时,海外市场的开发就变得特别重要。海外市场能给予企业较大的研发回报,从而支持新的研发,这于企业的长远发展非常必要。”[11]

然而,除了百济神州泽布替尼以及传奇生物靶向BCMA的CAR-T疗法西达基奥仑顺利“出海”之外,国产创新药在走向国际化之路上已经多次折戟。近日,和黄医药索凡替尼以及君实生物特瑞普利单抗联合疗法的临床试验方案被美国食品药品监督管理局(FDA)否决,再度让国内舆论对创新药“出海”产生疑虑。

事实上,“出海”屡次遇冷的原因并非是FDA对来自中国的临床试验有“差别对待“,如果试验设计合理、药物价值足够,那么获得FDA批准展开试验并非是遥不可及的事,例如前文所提及的九期一®在临床方案设计上就得到了FDA的认可。一些分析指出,FDA近期冷落中国药物“出海”的决定一方面正如FDA回复信中提及的“实验数据过于单调(主要的临床试验在中国完成)”,另外一方面则是由于疫情复发导致FDA无法到中国检查申请方的生产基地[12]

从中国创新药“出海“成功的经验来看,如果临床试验设计合理、药物的临床价值足够,那么FDA也不会对药物“闯关”投反对票[13]。作为为数不多的在中国国家药品监督管理局(NMPA)获批的“frist in class”新药,甘露特钠迅速启动了国际多中心三期临床并获得FDA批准实施,可见在NMPA认可其临床价值的基础上,FDA一定意义上也认可其临床方案的可行性和药物的潜在市场价值。

“公告”中提出,在上市后,九期一®逐渐被医生认可临床价值,并相继被纳入相关疾病的临床指南和专家共识;绿谷也表示会致力于继续完成涉及长期疗效和安全(CTR20210187,样本量800例)、长期安全性(CTR20210760,样本量2500例)的上市后研究,且不会放弃其布局国际化市场的远期目标[1]

虽然,在目前的环境下,可能会有越来越多的像九期一®这样的“frist in class”创新药在出海时被暂时阻挡国际化的脚步。但是相信在未来,随着政府防控措施和行业补助方案的最终落地,疫情得到有效控制,医药行业得以在融资和经营的环境上走出困境;而后来者在这些“折戟”的案例上吸取教训,做足各方面的准备,国产创新药最终将在“出海”的道路上大放异彩。

参考文献:

1. 绿谷(上海)医药科技有限公司. 关于提前终止甘露特钠胶囊(GV-971)国际多中心3期临床研究的公告.https://www.greenvalleypharma.com/Cn/Index/pageView/catid/15/id/55.html

2.FINANCIAL TIMES. Biotechs face cash crunch after stock market ‘bloodbath’. Retrieved from:https://www.ft.com/content/c90d17c6-6196-4c8a-88c2-e2cef9a692f2

3. Reuters. Investor Pessimism Mounts as More Fed Rate Hikes Loom. Retrieved from

4. 崔慧莹.医药板块大回调,何时穿越“寒冬”.Retrieved from :https://new.qq.com/omn/20220326/20220326A09JV300.html

5. Yang Y, Geng X, Liu X, et al. Antibiotic Use in China’s Public Healthcare Institutions During the COVID-19 Pandemic: An Analysis of Nationwide Procurement Data, 2018–2020[J]. Frontiers in pharmacology, 2022, 13.

6. National Health Commission. Statistical Bulletin of China's Health Development in 2020. Retrieved from: http://www.nhc.gov.cn/guihuaxxs/s10743/202107/af8a9c98453c4d9593e07895ae0493c8.shtml

7. Chinese Pharmaceutical Association. Hospital Drug Use Monitoring Report (The First Half of 2020). Retrieved from : https://www.cpa.org.cn//?do=info&cid=75541

8. CLINICAL TRAILS ARENA. Covid-19 two years on: persistent symptoms of clinical trial disruption trouble certain therapy areas. Retrieved from: https://www.clinicaltrialsarena.com/analysis/covid-19-two-years-on-clinical-trial-disruption/

9. Cummings J, Lee G, Nahed P, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022[J]. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2022, 8(1): e12295.

10. US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. E6 (R2) Good Clinical Practice: Integrated Addendum to ICH E6 (R1): Guidance for Industry[J]. 2018.

11. 徐红. 首度出海却意外折戟,中国创新药企国际化路在何方?. Retrieved from: https://mp.weixin.qq.com/s/1kkYW7eQ_CNCHMG2nxkVhg?

12. Angus Liu. FDA snubs another China-made cancer drug, foiling Hutchmed's first shot at US market. Retrieved from: https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-snubs-another-china-made-cancer-drug-over-trial-diversity-foiling-hutchmeds-first-shot

13.智通财经网. 闯关FDA再遇冷,国产创新药出海道阻且长. Retrieved from : https://finance.sina.com.cn/stock/hkstock/ggscyd/2022-05-04/doc-imcwiwst5507967.shtml

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