用于5种难治多发性骨髓瘤!首创SINE化合物或明年上市

来源: 新浪医药新闻  Thu Oct 11 15:46:02 CST 2018 A- A+

Karyopharm Therapeutics是一家临床阶段的制药公司,专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法,用于治疗癌症及其他重大疾病。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理其selinexor新药申请(NDA)并授予了优先审查资格*,同时已指定处方药用户收费法(PDUFA)日期为2019年4月6日。

此次NDA旨在寻求FDA加速批准该药用于5种现有疗法耐药的高度难治性多发性骨髓瘤(MM)患者的治疗。具体而言,5种疗法耐药的患者是指既往已接受了2种蛋白酶体抑制剂(PIs,Velcade[bortezomib,硼替佐米]和Kyprolis[carfilzomib,卡非佐米])、2种免疫调节药物(IMiDs,Revlimid[lenalidomide,来那度胺]和Pomalyst[pomalidomide,泊马度胺])、1种抗CD38单克隆抗体药物Darzalex(daratumumab,达雷木单抗)以及烷化剂,并且其疾病对糖皮质激素、至少1种PI、至少1种IMiD、Darzalex及最新接受的疗法难治。

FDA在受理通知书中表示,目前正计划召开专家咨询委员会会议讨论selinexor的NDA。在美国,该药物此前已被FDA授予治疗5重难治性MM的孤儿药资格和快速通道资格。如果获批,Karyopharm公司计划最早在2019年上半年将selinexor推向市场。欧洲方面,该公司已计划在2019年初向欧洲药品管理局(EMA)提交一份上市许可申请(MAA),寻求有条件批准selinexor用于上述相同的适应症。

Karyopharm公司创始人、总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士表示,作为一种具有新颖作用机制和令人信服的临床特征的潜在新疗法,selinexor如果获批,将为高度耐药的、5重难治的MM患者群体提供一个非常有意义的治疗选择,这类患者对当前的MM标准疗法已不再产生反应。FDA受理NDA并授予优先审查资格标志着该药物临床开发项目的重要里程碑,并进一步强调了该类患者群体中存在的显著未满足的巨大医疗需求。我们将在审查过程中与FDA密切合作,尽快把这款创新疗法带给患者。

首创口服SINE XPO1抑制剂,德琪医药引入中国市场开发

Selinexor作用机制(图片来自Karyopharm官网)

selinexor是一种首创、口服、核输出选择性抑制剂(Selective Inhibitor of Nuclear Export,SINE)化合物,通过结合并抑制核输出蛋白XPO1(又名CRM1)发挥作用,导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累,这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能,导致癌细胞选择性凋亡,同时不会对正常细胞造成显著影响。

此次NDA的提交,是基于一项IIb期临床研究STORM的数据。该研究是一项国际性、多中心、单组研究,评估了selinexor联合低剂量地塞米松的疗效和安全性。该研究入组了122例既往已过度治疗(先前已接受治疗方案的中位数为7)且对5种不同疗法产生耐药的难治性MM患者。研究中,患者接受selinexor(80mg,口服,每周2次)联合低剂量地塞米松(20mg,每周2次)治疗。

数据显示,selinexor在这类高度难治性MM患者中具有可预测和可管理的耐受性,安全性研究与以往一致。selinexor与低剂量地塞米松治疗的总缓解率(ORR)为26.2%(n=32),包括2例严格的完全缓解(sCR)、6例非常好的部分缓解(VGPR)、24例部分缓解(PR)。2例sCR患者为微小残留病(MRD)阴性,其中一例在1x10-6水平,另一例在1x10-4水平,这在5种难治性群体中尤为重要。先前接受过Darzalex联合治疗(n=86)的患者中的ORR为29.1%;病情稳定或好转的患者中的疾病控制率为78.6%。所有临床反应均经独立审查委员会(IRC)证实。中位无进展生存期(PFS)为3.7个月,中位缓解持续时间为4.4个月(范围:<1个月至9.9个月)。整个研究群体的中位总生存期(OS)为8.6个月。约40%的患者至少获得最小应答(MR),这一患者群体中的中位OS为15.6个月,而在病情进展或不可评估的患者中的中位OS仅为1.7个月,数据具有统计学显著差异(p<0.0001)。在对selinexor治疗无应答的患者中的较短的中位OS与进入该研究中的已过度治疗且缺乏有效疗法的患者群体中的OS数据一致。

在整个研究群体中,口服selinexor的副作用通常是可预测的,并且往往通过剂量调整和/或支持性护理进行管理,其安全性结果与之前报道的其他selinexor研究中的安全性数据一致。最常见的非血液治疗相关不良事件(AE)主要是1/2级,包括疲劳(70%)、恶心(69%)、厌食(52%)、体重减轻(47%)。最常见的3/4级AE为细胞减少(血小板减少[54%]和贫血[29%])并且一般与临床后遗症无关。未观察到明显的主要器官毒性,出血率和感染率均很低。

迄今为止,在临床研究中已有超过2600例患者接受了selinexor的治疗。目前,Karyopharm公司也正在多个中期、晚期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力,包括多发性骨髓瘤(3个临床研究:BOSTON,STORM,STOMP)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(SADAL研究)、脂肪肉瘤(SEAL研究)、子宫内膜癌(SIENDO研究)、胶质母细胞瘤(KING研究)。

Karyopharm公司研发管线(图片来自Karyopharm官网)

值得一提的是,今年5月底,德琪(浙江)医药科技有限公司与Karyopharm公司达成战略合作,共同开发4款处于临床开发阶段的口服创新药,其中包括3款处于不同临床阶段的SINE XPO1抑制剂:selinexor、eltanexor、verdinexor,以及一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂KPT-9274。

根据协议,德琪医药将拥有在中国大陆和澳门开发以及商业化selinexor和eltanexor所有肿瘤适应症的权利、以及在中国大陆、澳门、台湾、香港、韩国和东南亚国家联盟成员国开发以及商业化KPT-9274所有肿瘤适应症、verdinexor非肿瘤适应症的权利。若Karyopharm公司选择开发及商业化verdinexor肿瘤适应症,德琪医药拥有在协议约定区域内开发及商业化verdinexor肿瘤适应症的权利(详见:发力血液肿瘤领域:德琪医药与Karyopharm Therapeutics合作)。

*优先审查资格是FDA创立的一个新药审查通道,授予能够在治疗、诊断或预防疾病方面与已上市药物相比具有显著改善的药物,获得PRD的药物,FDA将给予加速审查并在6个月完成审查,而非标准的10个月。(新浪医药编译/newborn)

文章参考来源:

1、U.S. Food and Drug Administration Accepts Karyopharm’s New Drug Application for Selinexor and Grants Priority Review

2、Phase 2b STORM Data Evaluating Selinexor in Patients with Penta-Refractory Multiple Myeloma Presented at the Society of Hematologic Oncology 2018 Annual Meeting

3、Efficacy of Oral Selinexor plus Low Dose Dexamethasone (Sd) in Patients with Penta-Refractory Myeloma: Results of the Pivotal STORM Part II Study

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