扒一扒呋喹替尼与和记黄埔医药的前世今生

来源: 新浪医药新闻  Mon Sep 17 14:55:08 CST 2018 A- A+

9月5日,和记黄埔医药的呋喹替尼胶囊(爱优特)获得国家药品监督管理局批准上市,用于治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。

让人惊喜和振奋的原因在于,呋喹替尼胶囊是一种境内外均未上市的1类创新药,通过我国今年初最新发布的优先审评审批程序获准上市。该药首先进入中国市场后才准备在美国和欧洲推出,这与以往新药进入西方市场多年后才获得新药的历史模式形成了鲜明对比。同时,也是首个在中国发现、研发并基于一项随机临床试验的成功结果获得无附加条件批准的药物。

呋喹替尼介绍

来自pubchem网站

呋喹替尼(HMPL-013,fruquintinib)是一种小分子口服药物,能够高选择性地强效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR) 1、2、3。VEGFR抑制剂在限制肿瘤的血管生成中起到了至关重要的作用,能够限制肿瘤快速生长所需的血液供应。

和记黄埔医药于2007年开始研发VEGFR抑制剂。在早期发现过程中,为了使呋喹替尼脱靶毒性更低、耐受性提高并对靶点具有更稳定的覆盖,对呋喹替尼的结构进行了设计,使其激酶选择性比其他已经获批的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)更高,并因此具有更优的临床疗效。

据悉,呋喹替尼的临床研究开始于2011年,I期临床试验共计入组40名实体瘤患者,之后Ib期临床试验入组62名CRC患者,II期临床试验入组71名CRC患者。呋喹替尼III期关键性注册研究FRESCO于2014年12月开始患者入组工作,共计在中国纳入416名患者,于2017年3月宣布研究获得成功。

其获批基于的关键临床3期FRESCO研究显示,呋喹替尼对比安慰剂能够为患者带来统计学显著且具有临床价值的总生存期(OS)的获益:呋喹替尼组患者和安慰剂组患者的中位OS分别为9.3个月vs. 6.6个月(HR=0.65,95%置信区间:0.51-0.83;p<0.001)。

根据迄今为止的临床前和临床研究结果显示,呋喹替尼的激酶选择性被证实能够降低脱靶毒性。该条件下药物暴露量可以完全抑制VEGFR,且有潜能可以在接受早期治疗的更大的患者群体中与其他靶向疗法和化疗联合使用(VEGFR是一种有助于肿瘤周围新生血管生成的受体酪氨酸激酶,从而有助于肿瘤增长)。

和记黄埔医药介绍

和记黄埔医药于2002年在上海张江成立,其目标就是做中国的创新药物研发。这在当时中国的创新和研发环境中,是一个非常宏伟的目标,同时也是风险非常高、投入高的一件事情。但当年李嘉诚先生拿出了三千万美元投资,启动了和记黄埔医药。至今,其研发投入已达到五亿美元。在癌症和自身免疫等疾病领域已经拥有丰富的口服新药产品管线,包括9个进入临床阶段的药品,40个正在进行的临床项目。

“相比合作伙伴阿斯利康等大型药企,和记黄埔医药并不是大数目,但是在中国新药研发企业中并不多。”和记黄埔医药资深副总裁吴振平博士在9月12日上海举办的中国创新药生态圈论坛上说。与其目前拥有研发资产预估市值相比,5亿美元的投资显然性价比格外高。

目前和记黄埔医药共360余名研发人员,药物研发思路以化学为导向,设计理念旨在提高药物暴露量及减少已知的同类药物相关毒性。

MAH制度的关键作用

呋喹替尼胶囊快速获批上市,也得益于国家药监部门制定并积极推动的系列制度改革与创新。其中至关重要的是2015年11月中国开始试行上市许可持有人(MAH)制度,2016年7月上海市食品药品监督管理局开始全力推进MAH制度改革试点落地。2016年10月,呋喹替尼胶囊进入上海市食药监局MAH制度试点品种名单。和记黄埔医药成功完成了呋喹替尼胶囊的上市申报工作,并顺利获批,成为上海MAH制度下第一个新药获得成功的例子。

呋喹替尼进行工艺研发时,在我国尚未出台MAH制度。当时和记黄埔医药委托CMO公司合全药业进行生产。双方的合作始于2011年,合作范围全方位涵盖了从临床各个阶段到商业化的中间体和原料药(API)的工艺开发及生产,以及临床制剂的研发和生产。当研究不断收获积极临床数据后,和记黄埔医药也面临着一个比较紧迫的问题——要不要建立自己的生产工厂?在没有MAH制度保证时,新药获批生产上市的证书会批给CMO公司,这对于创新药原研企业来说风险相当大。

但是MAH制度出台大大缩短了药物上市时间及药企投入。和记黄埔医药作为持有人,做自己最拿手的工艺和制剂开发工作;合全药业则利用领先的化学创新药研发和生产平台及符合国际标准的质量体系,帮助和记黄埔医药完成工艺优化、工艺验证和上市报批,并于2018年6月顺利通过了中国国家药品监督管理局对该项目上市申请的药品生产注册动态核查和GMP认证的联合检查。吴振平认为,MAH制度是新药研发企业实现高质量创新药快速获批上市的一条成功路径,为新药研发企业注入了强大的研发动力。同时,像合全药业等CMO公司也为国内新药研发企业实现高质量创新药快速获批上市提供了一条成功路径。

在获得GMP认证后,和记黄埔医药已在苏州设立了工厂,并配备了一整套制剂生产设施,负责生产供应呋喹替尼胶囊。

下一步?联合用药

据估计,2017年全球抗血管生成药物市场约180亿美金,包括被批准用于治疗约30种肿瘤类型的各种单克隆抗体和小分子药物。和记黄埔医药认为,高效、低毒、适合联合用药是呋喹替尼区别于其他已获批的小分子VEGFR抑制剂的优良特性。

目前,和记黄埔医药正在与合作伙伴礼来联手在中国开展呋喹替尼治疗非小细胞肺癌、胃癌及实体瘤的各项研究。进展最快的三线治疗非小细胞肺癌研究预计2018年底发布结果。

吴振平表示,呋喹替尼还在测试与依瑞沙的联合用药,下一步也要考虑跟免疫治疗的联合用药。由于呋喹替尼的高选择性,使其联合用药的机会大大增加,目前已经在美国启动了一期临床试验。

此前呋喹替尼的合作协议显示,和记黄埔医药负责该药物的开发、注册、商业化生产,礼来负责中国市场的营销。有外界人士认为,如果呋喹替尼想要在境外上市,仍需要寻求新的合作伙伴。

和记黄埔医药一直与阿斯利康合作,共同开发沃利替尼(savolitinib)和索凡替尼(sulfatinib)。对于这两种药物,沃利替尼正在中国和欧美同时进行临床试验,而索凡替尼在中国的试验进展(两项3期试验)要比欧美试验(1期试验晚期)快。

其他癌症在研药物

和记黄埔医药的创新研发项目主要集中在癌症和自身免疫性疾病领域,癌症治疗方面已有8个进入临床阶段的药品,36个临床项目正在进行,多数药品已进入三期临床阶段,一款药品会同时进行肠癌、肺癌、胃癌等多个研究。

来自和记黄埔医药官网

*该研究将关注既往系统治疗失败以及不愿意或不耐受化疗的MET外显子14突变患者;但该候选药物的目标适应症为具有MET外显子14突变的所有患者。

沃利替尼 (AZD6094/HMPL-504)

沃利替尼是一种有潜力成为全球首创的间充质上皮转移因子(c-MET)受体酪氨酸激酶抑制剂,c-MET已被证明在多种实体瘤中表现异常。最初这种药物被代谢后在肾脏会产生结晶,引发肾脏问题,而肾毒性是所有其他选择性c-MET抑制剂未能获批的主要原因。

沃利替尼是一种高选择性的口服抑制剂,通过化学结构的优化来解决肾毒性的问题。目前该药在美国和中国都在进行三期临床,未显示出肾毒性,并且在c-MET基因扩增的乳头状肾细胞癌,非小细胞肺癌,结直肠癌和胃癌患者中观察到了肿瘤缩小,显示出了较好的疗效。

吴振平说,沃利替尼是第一个被跨国企业认可并引进的中国本土创新药。该药物目前正与阿斯利康合作,在多个平行研究中检测其作为单一疗法,以及联合其他靶向疗法和化疗时的疗效;同时,在与国家药监局商讨生产问题。

索凡替尼 (HMPL-012)

索凡替尼是一种可选择性抑制与血管内皮生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)相关的酪氨酸激酶活性及集落刺激因子-1受体(CSF-1R)的口服候选药物,成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)是肿瘤增长中起作用的蛋白质的受体,而集落刺激因子-1受体(CSF-1R)参与阻断肿瘤相关巨噬细胞活化的信号通路,它能庇护癌细胞免受T细胞的杀伤性攻击。

目前,和记黄埔医药正在数个疾病领域(如胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤和胆管癌)开展多项临床试验,并保留索凡替尼在全球的所有权利。索凡替尼是和记黄埔医药自主完成在中国的概念验证试验,并扩展到美国进行临床研究的第一个肿瘤候选药物。

依吡替尼 (HMPL-813)

相当一部分的非小细胞肺癌患者会进展至脑转移。脑转移患者的预后不良,中位总生存期少于6个月,而且生活质量低下,治疗方案的选择有限。依吡替尼是一种高效及高选择性的表皮生长因子受体(EGFR)口服抑制剂,已经在临床前和临床研究中证明了脑渗透及其功效。用于治疗EGFR激活突变的非小细胞肺癌的各种EGFR抑制剂开发取得了革命性的进展,然而,已获批的EGFR抑制剂如吉非替尼和厄洛替尼无法有效地渗透血脑屏障,使得许多脑转移患者陷入缺乏有效靶向治疗的困境。

和记黄埔医药目前保留依吡替尼在全球范围内的所有权利。

席栗替尼 (HMPL-309)

像依吡替尼一样,席栗替尼是一种新型分子EGFR抑制剂,现正用于治疗各种实体瘤的临床研究中。具有野生型EGFR激活的肿瘤,例如通过基因扩增或蛋白质过表达,因其次佳的反应亲和力,对目前的EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼的敏感度较低。席栗替尼被设计成对野生型EGFR激酶具有很强的亲和力,在研究中证实有效性比厄洛替尼高五到十倍。

和记黄埔医药认为,席栗替尼可以使具有野生型EGFR激活高发生率的食管癌和头颈癌的患者受益,目前保留席栗替尼在全球范围内的所有权利。

HMPL-523

HMPL-523有潜力成为全球首创的靶向脾酪氨酸激酶(Syk)的口服抑制剂,其靶点Syk是B细胞信号传导通路中的一个关键蛋白。B细胞信号传导系统的调节被证实可用于某些慢性免疫疾病的治疗,如类风湿性关节炎以及血液肿瘤。截至目前,只有使用患者自身免疫系统治疗疾病的单克隆抗体免疫调节剂已经获批。作为一种口服候选药物,HMPL-523在类风湿性关节炎中具有优于单克隆抗体免疫调节剂的重要优势,因为小分子化合物可以更快地从机体中清除,从而降低由于持续抑制免疫系统而受到的感染风险。

此外,其他医药研发公司也在尝试设计用于治疗慢性免疫疾病的小分子Syk抑制剂,但激酶选择性不佳容易产生脱靶毒性,比如高血压,所以成功地设计出一款针对主流慢性疾病的有效且安全的Syk抑制剂困难重重。HMPL-523克服了脱靶毒性的问题,是一种强效且高选择性的口服抑制剂。Syk抑制剂一旦开发成功,其市场潜力巨大。

和记黄埔医药目前保留HMPL-523在全球范围内的所有权利。

HMPL-689

HMPL-689是一种靶向磷酸肌醇3′-激酶亚型δ(PI3Kδ)的新型高选择性小分子抑制剂,PI3Kδ是B细胞受体信号通路中的一个关键组成部分。HMPL-689具有专门针对PI3Kδ靶点优异的选择性,特别是不抑制同族另一亚型PI3K(γ)的活性,可以最大限度地减少由免疫抑制引起严重感染的风险。

HMPL-689具有很强的药效,特别是在全血水平下活性仍然很高,方便低剂量使用,从而避免产生与化合物相关的毒性,如在已获批的第一代PI3Kδ抑制剂中观察到的高水平的肝毒性。临床前药代动力学研究证实HMPL-689具有良好的口服吸收率,中等的组织分布和低清除率。临床前研究还预测HMPL-689的药物蓄积以及药物与药物相互作用的风险较低。

因此,和记黄埔医药认为HMPL-689有潜力成为全球同类最佳的PI3Kδ药物,目前保留HMPL-689在全球范围内的所有权利。

HMPL-453

HMPL-453是靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1/2/3(受体酪氨酸激酶亚族)的新型高选择性小分子候选药物。 经研究发现异常的FGFR信号传导是肿瘤增长(通过组织生长和修复),促进肿瘤血管生成和对肿瘤治疗产生抗性的驱动因子。目前,还没有专门针对FGFR信号通路的获批疗法。在临床前研究中,与同类其它候选药物相比,HMPL-453显示出了良好的激酶选择性、安全性和抗肿瘤药效。

和记黄埔医药目前保留全球HMPL-453在全球范围内的所有权利。

参考:

Chi-Med Presents Further Fruquintinib FRESCO Trial Data at ASCO 2018 Annual Meeting

Hutchison China Meditech Ltd. 2017 Q2 - Results - Earnings Call Slides

Fruquintinib 2D structure

和记黄埔医药在研产品

和记黄埔医药宣布呋喹替尼胶囊在中国获批 用于治疗既往接受过其他治疗的结直肠癌患者

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