盘点胰腺癌最新疗法:细胞疗法、肿瘤治疗电场、大麻素均上榜

来源: 新浪医药新闻  Fri Aug 31 15:36:03 CST 2018 A- A+

8月16日,美国著名歌手Aretha Franklin(艾瑞莎富兰克林)因胰腺的神经内分泌肿瘤逝世,这一消息让人们再次关注到胰腺癌。《福布斯》杂志指出,与苹果创始人乔布斯一样,艾瑞莎富兰克林所患的神经内分泌肿瘤是一种罕见的胰腺癌。

Aretha Franklin(来自linkwaylive

根据美国国家癌症研究所(NCI)的数据,每年有44,330名美国人死于胰腺癌。这是一种难以对抗的癌症,只有8.5%的患者能存活到五年。2015中国癌症统计数据显示,预计胰腺癌患者新增9万例,死亡人数为7.9万例;2017年胰腺癌发病率居男性肿瘤第6位,女性肿瘤第7位,有逐年递增的趋势。

胰腺癌是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。常见腹部疼痛、消瘦、乏力、厌食等症状,黄疸是胰头肿瘤的常见表征。目前至少有 50% 的胰腺癌患者伴有糖尿病。因胰腺癌死亡的患者中70%死于广泛转移性疾病,30%死亡时有转移性疾病。胰腺癌转移的主要部位为肝脏、腹部和肺。

胰腺癌扩散到肝脏(来自维基百科)

除非肿瘤在早期生长阶段通过手术切除,否则胰腺癌几乎无法治愈。肿瘤较小时手术切除提供最佳疗效。一旦肿瘤扩散,手术就不再适合。自从1996年第一种药物(吉西他滨)在美国被批准用于胰腺癌以来,临床药物开发和试验大量增加。

标准疗法

对于多数晚期胰腺癌患者来说,他们的预后相对较差。目前临床的治疗标准是Gemzar(注射用盐酸吉西他滨)与Abraxane(白蛋白结合型紫杉醇)的药物组合,该组合疗法于2013年9月获得美国FDA批准。与吉西他滨单药相比,组合疗法使患者的平均生存时间增加了1.8个月(22% vs 38%),但这种药物组合的严重副作用也不小。

另一种化疗方案是FOLFIRINOX[亚叶酸、氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康和奥沙利铂]的药物组合方案。2018年ASCO大会上,改良型FOLFIRINOX(mFOLFIRINOX)显示出延长胰腺癌患者生命长达20个月。与吉西他滨相比,mFOLFIRINOX组患者的中位无疾病生存期显著更高于吉西他滨组(12.8个月 vs 21.6个月)。在中位总生存期上,后者高出近20个月(35.0个月 vs 54.4个月)。在额外的生存收益之下,化疗带来的副作用也可控。

2018年3月,外国媒体OncLive采访梅奥医学中心(Mayo Clinic)医学教授Tanios Bekaii-Saab时表示,目前胰腺癌主要的治疗方案可总结为:一线疗法使用吉西他滨(gemcitabine)联合白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)。当这种疗法失败时,患者会接受5-FU和伊立替康脂质体注射(Onivyde)的二线疗法。三线疗法通常是基于铂类药物的方法,如FOLFOX或顺铂等。

除了化疗方案,放化疗(CRT)也是最常用的治疗方法,通常为卡培他滨加放疗的组合。然而,《美国医学学会》杂志上报道的3期临床试验指出,对于局部晚期、不能手术的胰腺癌患者来说,当不再对吉西他滨或吉西他滨联合厄洛替尼有反应后,患者接受CRT治疗或相同的化疗药物,CRT并不比单独化疗更有效。

Bekaii-Saab分析目前正在使用的胰腺癌药物时指出,“在过去几年中,我们制定了新的策略来延长患者生存期。半数患者的生存期正在超越一年,25%患者的生存期可以超过两年。有患者带瘤存活了三年、四年,但生存五年的患者仍不到5%,超过五年的就少有耳闻了,所以我们需要做得更好。我们正走在最终将胰腺癌与主流癌症一样治疗效果的道路上。”

对于胰腺癌患者,新疗法以及药物联合还会提供更多可能吗?下面总结了近几年胰腺癌治疗的最新进展:

免疫疗法

临床对于胰腺癌的遗传理解正在改变和进步,并且已经看到了一些新疗法成功。“对于微卫星不稳定性高(MSI-H)的癌症患者,免疫疗法效果最好,因此Keytruda(pembrolizumab,派姆单抗)被批准用于MSI-H癌症。而Keytruda对于一些MSI-H的胰腺癌患者也产生了不可思议的疗效,一名患者从该治疗中获得了完全缓解。”

2018年7月30日,BioLineRx公司宣布扩大其与默沙东的免疫肿瘤学合作,以支持该公司的的BL-8040(CXCR4拮抗剂)与后者的PD-1抗体Keytruda联合治疗转移性胰腺癌患者的IIa期研究。扩展试验中,三联组合(BL-8040、KEYTRUDA联合化疗)专注于二线治疗胰腺癌患者,已向监管提交相关补充未见,计划于2018年第四季度开始试验。

PARP抑制剂

MSI-H的胰腺癌是一种罕见的胰腺癌。而对于具有BRCA1 / 2和PALB2突变和同源重组缺陷(HRD)的胰腺癌来说,铂类治疗和PARP抑制剂正在展现疗效。目前研究最多的三种PARP抑制剂为veliparib(维利帕尼)、olaparib(奥拉帕尼)和rucaparib(卢卡帕尼)。Veliparib似乎是最不具有效力的,很少见其在胰腺癌中的单药疗效报道;olaparib和rucaparib在难治性胰腺癌患者中则表现出单药活性。临床前研究发现,PARP抑制与BRCA基因突变之间的合成致死关系,随后包含携带BRCA种系基因突变的胰腺癌患者的临床2期试验进一步验证了olaparib的疗效。

Bekaii-Saab并不相信单药PARP抑制剂会成为胰腺癌等恶性疾病的最终治疗药物,但它们会在维持阶段与其他药物组成最佳联合疗法。PARP抑制剂与基于伊立替康的药物组合,以及脂质体伊立替康或铂类药物联合,可能是一种很好的方法。

人透明质酸酶

由Halozyme Therapeutics开发的PEGPH20(聚乙二醇重组人透明质酸酶),它是靶向基质和透明质酸(HA)的药剂。HA通常会出现在人体内,与水结合而形成凝胶。但在胰腺肿瘤中,凝胶增多会增加肿瘤内部压力,压迫局部血管直至闭合。HA水平高的胰腺癌患者的预后会较差。而PEGPH20可以分解HA分子,降低肿瘤组织间的压力,以至于在血液中循环的化疗可渗透到肿瘤内,并最大限度地杀死肿瘤细胞。这是一个伟大的概念,看起来非常有前景。

在一项Ⅱ期研究(HALO-109-202)中,研究者将晚期胰腺癌患者随机分配接受标准治疗(一线联合化疗),加或不加PEGPH20。根据药物的靶向目标、患者肿瘤中富含HA的水平进行分层分析后结果显示,在80例HA水平很高的肿瘤患者中,加入PEGPH20到化疗方案中,患者疾病进展平均延迟9.2个月;单纯化疗的疾病进展延迟5.2个月,晚期胰腺癌患者的无进展生存期延长了4个多月。