CDK4/6抑制剂最新战况:三巨头难分伯仲 国内20余家企业布局

来源: 新浪医药新闻  Thu Jun 14 09:47:19 CST 2018 A- A+

作者:张红利

13日,贝达药业宣布其自主研发的BPI-16350胶囊用于乳腺癌适应症治疗的药品临床试验申请已获得国家药品监督管理局批准。BPI-16350胶囊是贝达药业自主研发的抗肿瘤新药,针对的靶点为细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)。

CDK4/6抑制剂作为近年来较新、较火的靶点,2015年全球首个CDK4/6抑制剂——辉瑞的Palbociclib(帕博西尼,商品名:Ibrance)获得美国FDA批准。目前,美国FDA总共批准了三个CDK4/6抑制剂药物,其余两个是诺华的Ribociclib (瑞博西尼,商品名:Kisqali)以及礼来的Abemaciclib(商品名:Verzenio)。

上述三种药物均尚未在中国获批上市,目前国内也没有其他用于晚期乳腺癌患者治疗的CDK4/6抑制剂上市。之前,新浪医药曾发文对国内的CDK4/6市场进行过分析,(详见:国内20余家CDK4/6抑制剂研发和专利进展)今天再次梳理一下CDK4/6抑制剂药物的最新进展。

CDK抑制剂的研发历程

20年来,三代CDK抑制剂的研发过程并不顺利。第一代CDK抑制剂以flavopiridol为代表。因其对CDK家族各个蛋白激酶的选择性差,药物毒性较大,相关临床试验都因治疗窗口过窄而终止,未能上市。

二代CDK抑制剂以dinaciclib为代表,结构更新颖、活性更强、选择性更好,对CDK 1、2、5和9有更强的抑制作用,dinaciclib现已进入难治性慢性淋巴瘤的Ⅲ期临床研究阶段。Dinaciclib对实体瘤的疗效并不乐观,目前该药用于治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验已经终止。

三代口服CDK抑制剂以Palbociclib为代表,对 CDK4/6 的选择性更强,通过抑制Rb蛋白磷酸化,使得CDK4/6-Rb通路受阻,从而诱导肿瘤细胞停滞于 G1 期。CDK4/6(细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6)是调节细胞周期的关键因子,能够触发细胞周期从生长期(G1期)向 DNA 复制期(S期)转变,CDK4/6 抑制剂将细胞周期阻滞于G1期,从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

三大CDK4/6抑制剂难分伯仲

Palbociclib、Ribociclib及Abemaciclib这三种小分子药物在化学结构和活性上具有一定的类似性,临床试验的研究方法也很相似,也都获得了FDA的加速审批。

但Palbociclib的先发优势还是非常明显的。据了解,2017年,Palbociclib、Ribociclib以及Abemaciclib三者的全球销售额分别为31.26,0.76,0.21亿美元。

在ASCO2018年会上,我们又迎来了好消息。辉瑞、诺华和礼来均公布了各自CDK4/6抑制剂均对激素受体+Her2—的乳腺癌患者的III期临床试验数据,目前均具备了治疗绝经前患者的证据。

乳腺癌先有三大内分泌治疗药物——来曲唑、阿那曲唑及依西美坦互相竞争,现在又出现了三个CDK4/6抑制剂竞争。

研究数据显示,无论是一线或二线、绝经前或绝经后,三个CDK4/6抑制剂均可显著提高客观有效率、延长患者的无进展生存期(PFS)。尤其是在一线治疗中,三个CDK4/6抑制剂均可延长PFS 10个月以上。而在二线治疗中,氟维司群±三个CDK4/6抑制剂的疗效更是惊人的一致,风险比均在0.5~0.6之间,即能够降低约40%~50%的疾病进展风险。

国内20余家企业布局

除了此次获得批准的贝达药业,据小编了解,还有三家企业早前已获得临床批件,分别是恒瑞医药的SHR6390、四环医药/轩竹医药的吡罗西尼和益方生物的D-0316胶囊。

临床进展方面恒瑞医药目前处于领先地位,3月21日晚,恒瑞医药发布公告称将于近期开展SHR6390片的 II 期临床试验。

查询专利发现,国内药企也纷纷围绕已上市的三大CDK4/6抑制剂药物进行结构改造。

国内CDK4/6抑制剂研发进展

国内CDK4/6抑制剂专利进展

乳腺癌作为全球女性发病率最高的癌症之一,其市场潜力不言而喻。期待不久的将来, CDK4/6 抑制剂不光在乳腺癌领域,也在其他领域带来更多惊喜。

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
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