已上市SGLT-2抑制剂盘点

来源: 火石创造  Tue Jun 12 14:11:13 CST 2018 A- A+

作者:赵成龙

SGLT-2抑制剂是一种近年来新型口服降糖药中的后起之秀,目前全球已经有7个SGLT-2抑制剂上市,包括卡格列净、达格列净、恩格列净等,其中FDA批准了4个。

SGLT-2是一种钠葡萄糖转运蛋白-2,这种几乎只分布于近端肾小管的转运蛋白的作用就是肾小管中的葡萄糖重吸收入血。这种重吸收作用存在一个阀值称为肾糖阀,代表着SGLT-2的葡萄糖转运能力,正常肾糖阀水平(10mmol/L)下,90%以上的葡萄糖将被重吸收。

而SGLT-2抑制剂的作用就在于降低糖尿病患者的肾糖阀,使肾小管重吸收葡萄糖的能力降低,使得经肾小球滤过之后进入尿液的葡萄糖排出体外,从而降低血液中葡萄糖的浓度,达到降低血糖的目的。这正是SGLT-2抑制剂与传统的用于刺激胰岛素分泌或者抑制肝糖原分解促进葡萄糖利用的口服降糖药大相径同的地方。

由于SGLT-2抑制剂的降糖机制依赖于血液和尿液中葡萄糖的浓度差,因此在血糖水平较低的时候其效用就大大减弱,降低了发生低血糖的风险,也有助于体重降低、降压和降尿酸等,这是其优势所在。但同时,由于随尿液排出的葡萄糖浓度升高,也带来了一些尿道感染的风险(尤其是女性患者)。另外,SGLT-2抑制剂对肾功能异常患者的降糖作用会被减弱,胰岛素相对不足的患者也可能会引发酮症酸中毒。

正是由于SGLT-2抑制剂的一些副作用和适应症禁忌,限制了其在糖尿病口服降糖药市场中的应用,因此其发展远不如DPP-4抑制剂和GLP-1抑制剂来得好。数据显示2015年SGLT-2抑制剂在糖尿病药物市场中占5%的市场份额,虽然近上市三年,表现尚可,但是2016年增长趋于平稳,从趋势上看暂时无法冲击DPP-4抑制剂市场。

图片来源:生物制药小编

数据来源:各公司财报

全球首个+国内首个SGLT-2抑制剂——达格列净

达格列净(Dapagliflozin)由百时美施贵宝(BMS)和阿斯利康共同研发,后BMS将全球销售权卖给阿斯利康。2012年11月12日该药首先在欧盟上市,后又于2014年1月8日获得FDA批准,成为FDA批准的第2个SGLT-2抑制剂。2017年3月10日,达格列净在中国上市,成为首个在国内上市的SGLT-2抑制剂。

据tPharma数据统计,2015年Dapagliflozin全球销售额约5.24亿美元,2016年达7.42亿美元。

火石创造统计数据显示,目前CDE受理的达格列净相关药品申请共有77个,进口39个,国产38个;原料药达格列净13个,达格列净片60个,达格列净二甲双胍缓释片4个;申请临床63个,申请生产2个,补充申请12个。

美国首个SGLT-2抑制剂——卡格列净

卡格列净(Canagliflozin)由田边三菱制药原研,强生旗下的杨森制药于2012年获得美国和欧盟地区的授权。该药于2013年3月获得美国FDA批准而成功上市,成为首个在美上市的SGLT-2抑制剂,但其实卡格列净启动NDA申报的时间要晚于达格列净,如果不是FDA在2012年1月要求AZD与BMS补充达格列净相关的临床试验数据,卡格列净或许也不会捷足先登。

卡格列净的单方(商品名:Invokana)及其与二甲双胍的复方制剂(商品名:Invokamet)在2015年即实现了重磅炸弹级别的销售额(13.08亿元),但是2016年以来不仅未保持已有的增长势头,反而连续受挫,2017年第3季度的销售额更是已被达格列净所赶超。其销售额下滑很大程度上来源于其导致的肾脏损伤、酮酸中毒与截肢等不良事件带来的法律诉讼。

在中国,卡格列净已经完成了上市前临床试验,并已递交上市申请(JXHS1600054与JXHS1600055),而卡格列净与达格列净的儿童临床试验申请也于2017年9月28日被CDE纳入优先审评。火石创造统计数据显示,目前CDE受理的卡格列净相关药品申请共有76个,进口9个,国产67个;原料药卡格列净24个,卡格列净片48个,复方卡格列净盐酸二甲双胍片4个;申请临床71个,申请生产5个。

CDE受理的恩格列净生产申请

数据来源:CDE

首个有心血管获益证据的SGLT-2抑制剂——恩格列净

恩格列净是勃林格殷格翰公司与礼来公司合作开发并生产销售的新型SGLT-2抑制剂,也是首个以及唯一个获FDA批准可降低2型糖尿病患者心血管疾病风险的口服降糖药。该药首先于2014年5月22日获欧盟批准,后又于2014年8月1日获FDA批准,FDA在2016年12月日批准其新增了适应症,用于降低伴有心血管疾病的成人2型糖尿病患者的心血管死亡风险。

火石创造统计数据显示,目前CDE受理的恩格列净相关药品申请共有78个,进口39个,国产39个;原料药恩格列净13个,恩格列净片54个,恩格列净盐酸二甲双胍片11个;申请临床58个,申请生产2个,补充申请18个。

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