神经系统疾病生物疗法研究进展

来源: 药渡  Tue Feb 13 16:32:22 CST 2018 A- A+

作者 Aggiechen

在过去的几十年里,由于缺乏成功的治疗干预和逐渐增加的患者数量,神经系统疾病已经成为越来越重要的医疗需求未满足的领域。受限于对中枢神经系统功能的认知,发展新的治疗策略对抗神经系统疾病仍是巨大挑战。然而,广泛的研究提高了我们对神经疾病发病机制的认识,为一些成功的治疗干预铺平了道路。尽管取得了这些进展,但仍迫切需要开发能够治疗疾病或提高目前使用的CNS药物疗效的治疗药物。为此,生物药被视为极具前景的药物。

阿尔茨海默病(AD)

AD是一种渐进性神经退行性疾病,始于记忆丧失逐渐进展为严重的认知障碍,AD占所有痴呆症的70-80%,其神经病理学特征主要表现为:淀粉样斑块(Aβ斑块)和神经原纤维缠结(NFTs)。目前可用的AD治疗方法是神经递质调节剂,如乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)调节剂,不过现有治疗手段都不是针对AD发病根源。靶向Aβ和NFTs的生物疗法的研究可追溯到1999年Schenk等发现Aβ-肽主动免疫可阻止幼鼠或延缓老年大鼠脑中Aβ斑块的形成。此后靶向Aβ主动或被动免疫的抗体成为研究热点。包括最早的bapineuzumab和solanezumab,遗憾的是这两个抗体因III期临床未达主要终点而终止。目前处于临床前或临床研究的单抗如表所示。

Aβ肽C-末端区域能激活辅助性T细胞2型反应并引发自身免疫性脑炎,因此,为了避免炎症和Aβ特异性毒性T淋巴细胞活化,Aβ肽的B淋巴细胞表位疫苗及其他一些疫苗目前正在临床开发中。

肌萎缩侧索硬化症(ALS)

ALS,也被称为渐冻人症、卢伽雷氏症,是一种缓慢渐进的、但最终致命的神经退行性疾病,其特征是中枢神经系统的运动神经元逐渐退化并最终导致死亡。迄今ALS仍无有效的治疗方法,目前可用的治疗方法仅仅集中于缓解症状以改善ALS患者的生活质量。随着对ALS病理研究的深入以及新生物技术的崛起,生物疗法为治疗ALS提供了一个极具希望的策略。细胞疗法通过将干细胞转移至ALS病灶区并提供保护因子,抑制炎症或替换受损细胞而达到治疗的目的。目前,一些临床研究正在评估干细胞治疗的安全性和有效性。除此之外神经营养因子、基因产品以及抗体等也在开发中。

帕金森病(PD)

PD是世界上第二常见的神经退行性疾病,其特征是在大脑中的黑质纹状体通路多巴胺能神经元进行性丢失。目前PD治疗药物主要是疾病症状性治疗药物,如:左旋多巴、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、儿茶酚- o -甲基转移酶抑制剂、抗精神病药物和选择性5-羟色胺5-HT2A拮抗剂可以改善PD患者的运动功能、认知和行为障碍。但尚无疾病修饰治疗药物。

α-突触核蛋白(α-Syn) 与帕金森病的发病机制和相关功能障碍密切相关,是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质,是路易小体病变的特征性标志物。Affitope® PD01是α-突触核蛋白(α-Syn)疫苗,帕金森病小鼠模型中可降低脑α- Syn水平并且减少神经元丢失。神经干细胞替代疗法作为一种潜在的神经修复治疗已被研究,但临床前研究发现存在并发症如运动障碍、α-Syn侵入到移植细胞等。近年来基因疗法也有报道。

多发性硬化症(MS)

MS是一种慢性炎症性疾病,它影响神经轴突髓鞘,阻碍中枢神经系统区域间信号传导。此外,在MS患者脑中发现,自身反应性淋巴细胞可破坏血脑屏障(BBB)紧密连接蛋白,并转移到到中枢神经系统诱发炎症性神经病理改变。虽然对MS的治疗可以减少MS发作,但长期预防仍然是一个问题。因此,需要新的改良药物来有效治疗MS。目前MS的治疗选择包括疾病修饰疗法如干扰素(IFN),醋酸格拉替雷,单克隆抗体和1-磷酸鞘氨醇受体调节剂等。IFN-β通过平衡脑内促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达,减少血脑屏障中炎症细胞的数量,减少神经元的炎症反应,增加神经生长因子,改善神经元存活率,从而降低MS患者的复发率。除此之外一些人源化单抗也被批准用于治疗MS。Natalizumab靶向免疫细胞胞间粘附分子,通过影响整合素α4的活性阻止免疫细胞穿过BBB,起到保护神经系统的作用。

单抗已有上市产品,还有很多处于临床研究阶段,例如tositumomab和rituximab单抗扩展MS适应症,CD20单抗ofatumumab等。干细胞治疗和基因治疗为MS患者提供了新选择,造血干细胞移植可降低约70% MS患者疾病进展,并显著降低复发率。质粒载体(BHT-3009)是可表达全长的人类髓鞘碱性蛋白的DNA质粒,临床显示出降低脑损伤以及患者复发率的效果。

脑卒中(Stoke)

脑卒中是世界第二大致死原因和成人致残的最常见原因,是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一种急性脑血管疾病,包括缺血性和出血性卒中。目前临床治疗方法的治疗窗窄,卒中治疗的神经保护作用有限。重组组织型纤溶酶原激活剂(tPA)是FDA批准的唯一用于临床卒中治疗的药物,tPA可激活纤溶酶原成为纤溶酶。不过由于其狭窄的治疗窗(症状发作后4.5小时内)而限制了使用。已有神经保护生物疗法如靶向淋巴细胞粘附蛋白的单抗和细胞疗法在动物卒中模型表现出疗效。

小结

几十年来治疗神经系统疾病已被公认为是药物研发领域的一项极具挑战性的任务。虽然生物疗法在肿瘤、自身免疫疾病和炎症疾病等领域的应用已实现了对多种疾病的高度特异性治疗,但在神经系统疾病中尚未出现革命性的进展。生物疗法显示出在治疗神经系统疾病方面的前景。几种类型的生物制品已被用于神经系统疾病的基础研究与临床试验,但除了少数治疗MS的单抗被批准上市外其他生物制品都没有被批准应用于临床。尽管尚无批准的药物,但单抗用于治疗AD和PD已取得重要进展,细胞和基因疗法也在治疗脑卒中和ALS方面表现出有效性。治疗神经系统疾病的生物药物研发失败的常见原因是进入CNS系统的生物药物难以达到有效剂量,这一挑战需要更好地理解疾病病理以及生物制剂技术。

中枢神经系统传统上被视为免疫特权(或免疫隔离)部位,血脑屏障可以阻止细胞和其它分子的自由扩散,并且神经系统疾病发病机制复杂,如神经退行性疾病进程缓慢,症状可能在几年后出现。因此,这些疾病治疗成败可能与干预时机有关,而不是干预效力。考虑到这一点,应避免对神经系统疾病治疗中某些生物药物的失败作出早期判断,需进一步研究了解疾病进展并确定最佳干预时机。

参考:Hisham Qosa & Donna A. Volpe (2018): The development ofbiological therapies for neurological diseases: moving on from previousfailures, Expert Opinion on Drug Discovery, DOI: 10.1080/17460441.2018.1437142

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
收藏
扫描二维码,关注新浪医药(sinayiyao)公众号
360°纵览医药全局,365天放送新闻时事医药资讯轻松一览
精彩不容错过。
文章评论
药渡经纬信息科技(北京)有限公司,成立于2013年,一直深耕于海量药物研发数据和信息的收集整理,精炼整合和挖掘分析。现阶段,已收录>8000个全球上市和临床I、II、III期在研的小分子药和生物药,整合了药物相关的专利、化学、药效学、药代学、毒理学等十几个学科的研发数据,并通过旗下网站“药渡网” 和移动应用程序“药渡头条”给药物研发专业人员提供全方位的药物数据和便捷的信息获取途径。
+订阅
印象笔记
有道云笔记
微信
二维码
意见反馈