全新免疫检查点出炉 ILDR2有望成研发热点

来源:药明康德  Sun Feb 11 17:17:57 CST 2018 A- A+

总部坐落于以色列的Compugen公司是家精于利用基因组学知识开发新型诊断和疗法的生物公司,该公司近日宣布新发现一种名为Ig样结构域受体2(Ig-like domain–containing receptor 2,ILDR2)的免疫检查点蛋白,该蛋白有潜力成为肿瘤免疫疗法的新靶点,也可与抗体Fc结构域组合成融合蛋白来治疗自身免疫性疾病。关于这蛋白的两篇论文都发表在2018年2月的同一期《The Journal of Immunology》期刊上,分别描述了ILDR2是负向调节T细胞应答的新型B7家族蛋白,以及ILDR2-Fc融合蛋白的独特作用机制能够改善自身免疫性疾病。

免疫反应具有两面性,既需要保护机体不受异物侵害,同时又要对自身抗原有耐受性,因此,它受到一系列分子的精细调节。免疫系统对自身抗原的耐受是通过调节T细胞功能来实现的。T细胞激活需要两个信号:第一个是识别抗原呈递细胞(APC)上由主要组织相容性复合物(MHC)呈递的抗原,来将T细胞受体(TCR)活化;第二个涉及到在APC和T细胞上表达的,属于B7家族和肿瘤坏死因子(TNF)家族蛋白的共刺激(co-stimulatory)和共抑制(co-inhibitory)分子。B7家族蛋白是在活化的APC上发现的一种外周膜蛋白,当与T细胞上的CD28或CD152(CTLA-4)表面蛋白配对时,可以产生共刺激信号或共抑制信号,以增强或降低APC和T细胞之间的信号活性。APC的B7与T细胞的CTLA-4结合后能引起对T细胞活性的抑制。基于这个认识开发的针对免疫检查点CTLA-4的抗体药物ipilimumab(Yervoy),在2011年获得美国FDA批准上市,在诸多癌症治疗中的效果喜人。此后,更有多个针对B7家族成员PD-L1及其配对目标PD-1蛋白的疗法获得积极结果。因此,B7蛋白家族是针对疾病开发新型疗法很有吸引力的目标。

在近日发表的论文中,研究者发现了ILDR2是一种新的B7家族蛋白,它在免疫细胞和炎症组织中表达,具有强大的T细胞抑制活性。在由胶原诱导的关节炎模型中,由ILDR2的胞外结构域和抗体Fc片段组成的融合蛋白与活化T细胞上对应的结合对象结合时展现出有益的效果,并消除了巨噬细胞和经由细胞因子刺激的T细胞在自体类滑膜样(autologous synovial-like)共培养物中,促炎症细胞因子(pro-inflammatory cytokines)和趋化因子(chemokines)的产生。这些发现,确定了ILDR2是T细胞的新型负向调节蛋白,在免疫相关疾病(包括自身免疫和癌症)的发展中具有潜在的作用。

在另一篇论文中,研究者探讨了ILDR2-Fc融合蛋白的性质及其在免疫系统调节中的角色,展示了采用ILDR2-Fc进行短期治疗,能在复发缓解型(relapsing-remitting)的实验性自身免疫性脑脊髓炎和非肥胖(NOD)1型糖尿病模型中产生长期持久的有益效果。ILDR2-Fc还在错配骨髓移植模型中促进了移植物的植入。结果显示,ILDR2-Fc通过调节免疫内环境稳定和重建免疫耐受性的平衡来调节免疫,这些发现暗示了ILDR2-Fc在治疗自身免疫疾病方面的潜力。

▲Compugen公司的研发管线(图片来源:Compugen)

在这些认识上,Compugen将开展进一步的诊疗研发。靶向ILDR2的抗体类疗法(Compugen命名为CGEN-15001T)已经授权给拜耳(Bayer)公司进行免疫肿瘤学相关开发,但Compugen仍保留将ILDR2-Fc融合蛋白用于自身免疫性疾病领域的完整权利。

▲Compugen总裁兼首席执行官Anat Cohen-Dayag博士(图片来源:Compugen)

“ILDR2的发现、功能鉴定以及潜在的治疗应用能发表在著名的同行评审期刊中,这是对我们研究结果在科学性方面的重要肯定。Compugen首先报导了ILDR2是新的免疫检查点,以及它在自身免疫性疾病和癌症免疫治疗方面具有潜在的治疗作用,这开启了在这些领域开发出first-in-class疗法的治疗机会,”Compugen总裁兼首席执行官Anat Cohen-Dayag博士说:“这是我们继PVRIG和TIGIT之后发表的第三个新型免疫检查点。与我们发现PVRIG/PVRL2途径在免疫肿瘤学中的意义及其潜在的临床应用一样,我们再次发现了一个新的途径,其作用机制和广泛的治疗潜力受到强大和多样化数据的支持。”

参考资料:

[1] Compugen Announces Publication of the Discovery of ILDR2 as a Novel Immune Checkpoint and its Use for the Treatment of Autoimmune Diseases in Two Back-to-Back Papers in The Journal of Immunology

[2] ILDR2 Is a Novel B7-like Protein That Negatively Regulates T Cell Responses

[3] ILDR2-Fc Is a Novel Regulator of Immune Homeostasis and Inducer of Antigen-Specific Immune Tolerance

[4] B7 family checkpoint regulators in immune regulation and disease.

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

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