全景:国内wAMD相关眼科药物在研一览

来源: 药渡  Fri Jan 12 14:12:53 CST 2018 A- A+

作者 Daniel

wAMD,湿性年龄相关性黄斑变性。通俗来讲:湿性年龄相关性黄斑变性会长异常的新生血管,是因为新生血管因子,也就是血管渗漏因子的升高,视网膜才会长异常的新生血管。给患者打新生血管抑制剂,也就是抗VEGF抑制剂,可以快速的抑制新生血管,减轻视网膜组织的水肿和渗出,也可以快速的提高视力。目前新生血管抑制剂,是大多数眼科医生治疗湿性年龄相关性黄斑变性首选的药物。目前国内主流药物为诺华的雷珠单抗和康弘的康柏西普。拜耳和再生元的阿柏西普预计2018年国内获批。

下文仅为笔者平时搜集记录,欢迎各位补充。

1、目前在做临床的药物

2、目前在申报临床的相关眼科药物

3、成都康弘开展的相关临床

4、烟台荣昌生物

(1)相关专利,血管新生因子融合蛋白在制备用于治疗与血管新生相关的眼部疾病药物中的应用:CN105983093A。荣昌专利本发明涉及多种血管新生因子融合蛋白在制备用于治疗与血管新生相关的眼部疾病药物中的应用,如糖尿病视网膜病变,年龄相关黄斑变性等。更具体地,本发明涉及VEGF受体和FGF受体的融合蛋白在制备用于治疗与血管新生相关的眼部疾病药物中的应用。本品是一种VEGF受体和FGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白,属于受体抗体融合蛋白。2013年9月列入国家“重大新药创制”科技重大专项“十二五”课题。

本发明人出人意料地发现拮抗血管新生因子(特别是拮抗FGF和/或双重拮抗VEGF和FGF)的大分子蛋白药物能够更好地抑制血管的新生,在临床上得到更好的治疗效果。本发明人通过构建多种包含不同的VEGFR片段、FGFR片段和IgGlFc的融合蛋白,获得了对VEGF和FGF(尤其是FGF-2)具有高度亲和力的融合蛋白以及对FGF(尤其是FGF-2)具有高度亲和力的融合蛋白。而且,本发明人证明本发明的融合蛋白在用于治疗血管新生相关眼部疾病时的治疗效果显著优于现有技术中针对VEGF单靶标的药物(例如美国Regeneron公司研发的VEGF-Trap)。特别地,本发明的融合蛋白在糖尿病视网膜病(例如STZ诱导的DR大鼠模型)、年龄相关的黄斑变性(例如激光致恒河猴脉络膜新生血管抑制模型)、早产儿视网膜病(例如高氧诱导的视网膜病OIR小鼠模型)中表现出出人意料地显著优于VEGF单靶标药物的治疗作用。

(2)桥连的双特异性融合蛋白,CN106084062A,本发明涉及桥连的双特异性融合蛋白,具体地,本发明涉及改良的拮抗血管新生诱导因子的融合蛋白及其用途,更具体地,本发明涉及VEGF受体和FGF受体的融合蛋白及其在治疗与血管新生相关的疾病中的用途。

5、雷珠单抗生物类似药

(1)国内目前有齐鲁制药申报雷珠单抗(Lucentis,Ranibizumab)生物类似药,重组抗VEGF人源化单克隆抗体Fab注射液,2016年9月拿到临床批件。另外齐鲁还有重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液在研。

(2)百奥泰生物拥有雷珠单抗生物类似药。

已将本品与原研药进行系统的比较研究,各项质量研究结果均表明该产品的质量属性与原研药雷珠单抗高度相似。本产品目前已筛选出候选抗体,产量达到国际水平。拟适应症:糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿(RVO-ME)、湿性年龄相关性黄斑变性(wet-AMD)、糖尿病性视网膜病变(DR)、病理性近视继发脉络膜新生血管(mCNV)。相关专利:一种高稳定的治疗VEGF相关疾病的人源化抗体制剂,CN105079804A。

(3)此前华东医药在2016年报中表示,公司同样在开发雷珠单抗,处于临床前阶段。

6、复宏汉霖抗VEGF单抗新增适应症获受理

2017年12月,复宏汉霖自主研发的HLX04——重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变适应症获CFDA临床试验注册审评受理。

据悉,HLX04 - 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液是贝伐珠单抗(Bevacizumab,商品名:安维汀®)的生物类似药,可通过抑制VEGF的活性来控制新生血管的形成,进而控制相关的疾病。2015年12月,HLX04获得结直肠癌适应症的临床试验批准;随后,HLX04新增非小细胞肺癌的适应症,并于2016年5月获批临床。截至目前,HLX04的结直肠癌适应症和非小细胞肺癌适应症已经处于一期临床试验阶段。

7、东方百泰

2017年5月,自主研发的单抗药物“重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液”获得CFDA颁发的临床批件。获批的临床适应症为:湿性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性(AMD)。重组人源化抗VEGF单克隆抗体,系通过基因工程技术在哺乳动物细胞(CHO)表达系统生产,用于治疗湿性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性(AMD)。本品与VEGF有较高的亲和力,抑制VEGF与其受体VEGFR1和VEGFR2的结合。VEGF与其受体结合,可导致血管内皮细胞增殖和新生血管形成,以及增加血管渗透,这些被认为与新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)的进展相关。

8、三生制药

三生国健,2017年10月,由集团开发的重组人源化抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)单克隆抗体注射液,获CFDA出具的新药临床试验申请批件。三生制药公告表示:拟开发该产品用于治疗新生血管性年龄相关性视网膜黄斑变性(AMD)。AMD是老年人不可逆性失明的主要病因之一。美国的一项流行病学研究显示:在52-64岁人群中,AMD的发病率约为2%。而75岁或以上人群中的发病率则上升至约为28%。近年来随着中国老龄化人口的增加,AMD在中国的发病率大幅上升。

9、苏州思坦维

hPV19单抗,公司此前表示:临床前研究显示,hPV19单抗与VEGF抗原的结合力及生物活性显著强于市售同类进口药物雷珠单抗(Ranibizumab)。hPV19单抗眼用注射液项目于2014年获江苏省科技厅立项(立项编号:BE2014635),获江苏省政府科技基金及苏州工业园区政府科技基金支持。

10、治疗wAMD的小分子

目前国内笔者搜索到的小分子治疗wAMD的只有:CM082。截止目前,卡南吉(贝达药业)已经获得包括年龄相关性黄斑变性在内的共4个眼科适应症的临床批件,还包括糖尿病并发黄斑水肿/视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿/病理性近视脉络膜新生血管。

此前,Tyrogenex在国际知名医学期刊——JAMA(美国医学会杂志)发表题为《Oral Tyrosine Kinase Inhibitor for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Phase 1 Dose-Escalation Study》(中文标题为《口服酪氨酸激酶抑制剂用于新生血管性年龄相关性黄斑变性:一项I期剂量爬坡研究》)的文章,披露了X-82治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)的I期临床研究结果。

11、其他专利:

常州亚当生物:抗VEGF单克隆抗体Fab片段Vasculizumab及其应用,CN102286101B:将识别VEGF的抗体片段在大肠杆菌中表达,其抑制眼科血管新生的效果与全抗分子相比无明显差异,而该Fab片段分子量低,容易到达靶部位;Fab片段可以在大肠杆菌中大规模生产,效率高且成本相对较低 。

一种抗VEGF/PDGFRbeta双特异性抗体及其应用,CN102250249A。

一种抗VEGF抗体及其应用,CN103739710B,‎中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所。

靶向VEGF双特异性抗体及其用途,CN105481981A,中国人民解放军第二军医大学:本发明在Bevacizumab及全人源单克隆抗体B5E3基础上构建一个针对VEGF两个表位的双特异性抗体Bev-B5E3BsAb,实验表明其不与Bevacizumab竞争结合VEGF,推测其表位是不同于Bevacizumab的新表位。同时,与其两亲本单克隆抗体相比,能够更为有效地结合VEGF。此外,体外实验中显现出更强地抑制人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)增殖的能力;动物实验表明其能够显著抑制肿瘤的生长。因此,该双特异抗体可望发展成为用于肿瘤以及眼科疾病治疗或诊断新型抗体制剂。

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