FDA法规事务基础12:ICH S部分指导原则导读

来源:HPC药闻药事  Tue Jan 02 15:16:12 CST 2018 A- A+

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中国加入ICH的历程及影响

大家好,欢迎来到HPC药闻药事-RA频道。为申请药品注册而进行的药物临床前研究,包括药物合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性,药理、毒理、动物药代动力学等。

ICH的S部分制定了一套全面的针对临床前安全性研究的指导原则,指导原则中限定了一系列研究标准,以发现潜在的药物使用风险,如致癌性、遗传毒性和生殖毒性。当然,任何药物的临床前安全性研究的试验设计除了应以这些指导原则为指南,仍需遵循具体情况具体分析的原则。

结合以上指导原则的部分内容,本节浅谈一下临床前的安全性研究的非临床药代动力学和毒理学部分。

1.非临床药代动力学

药代动力学是研究药物在体内处置的药理学分支学科,重点是研究药物的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion)四个主要环节(A-D-M-E)。

非临床药代动力学研究的目的,是揭示新药在动物体内的动态变化规律,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点,并根据数学模型提供重要的药代动力学参数。

非临床药代动力学研究在新药研发和评价过程中起着重要的桥梁作用,为药效学和毒理学评价提供了药物或活性代谢物浓度数据,是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础,是提供药效或毒性靶器官的依据,也是药物制剂学研究的主要依据和工具,并为设计和优化临床研究给药方案提供有关依据。

FDA法规框架下,非临床药代动力学一般有以下特点:

非临床药代动力学研究使用的受试药物应与药效学或毒理学研究使用的一致。

一般采用成年和健康的动物,常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等,尽可能与药效学和毒理学研究一致。

通常选用两个种属的动物,其中一种为啮齿类动物;另一种为非啮齿类动物。

所用的给药途径和方式,也应尽可能与临床用药一致。

非临床药代动力学的研究并不需要在GLP条件下进行。

ICH指导原则中未对非临床药代动力学进行过多的阐述,仅在S3B《对重复给药的组织分布研究指导原则》中提供了指导,S3B简述了在何种情况下应考虑进行重复给药的组织分布研究,以及重复给药的组织分布研究设计与实施。对大多数化合物而言,有足够灵敏度和特异性的单次给药组织分布研究能满足评价组织分布和潜在蓄积的需要。因此,重复给药的组织分布研究并不是所有的化合物都需要的, 仅是当其它来源得不到合适数据时,才需要进行。

2. 毒理学

毒理学试验用于系统地评估药物在体内的安全性以及提供临床试验所需的安全参数和指标。

毒理学研究包括一般毒性和特殊毒性。其中,一般毒性评价药物对器官或组织系统产生的毒性或不良作用;特殊毒性评价药物对机体的基本功能或生理过程产生的毒性,包括遗传毒性、安全药理、生殖和发育毒性、局部毒性。

设计毒理学方案时应考虑:

以支持临床试验为目标,以同类上市的新药为借鉴,以已有的药效和药代数据为出发点。

受试动物选择时应考虑,对受试物的生物转化与人体相近,对受试物敏感,或已有大量历史对照数据。

一般毒性试验的给药频率、给药方式应由临床试验方案决定,长期毒性研究给药期限应考虑临床疗程周期。

正式的一般毒性研究都应在GLP条件下进行,使用相同批次的供试品。

ICH中对特殊毒性这部分有多个指导原则:

S2(R1)合并了之前的S2A和S2B,优化改进了遗传毒理学研究的标准,以预测潜在的人类遗传物质变化的风险,并为结果的解释提供指导。遗传毒性的通常只在小分子药物上进行评估,因为小分子药物可直接作用于DNA而导致遗传物质的损伤和复制错误,且基因毒性常常是导致癌症的机制之一。指导原则推荐的常见遗传毒性试验有细菌回复突变试验,体外染色体畸变试验或体外微核试验,大鼠或小鼠体内微核试验,小鼠淋巴瘤细胞突变试验。

S7A阐述了安全药理学研究的定义、目标和范围。它还讨论了在开始临床I期研究之前需要哪些研究以及新药上市前所需的信息。通过安全药理检测药物对关键的生理功能的作用和影响,如心血管系统,中枢神经系统以及呼吸系统。S7B则描述了一种非临床测试的策略,用于评估试验物质对心室复极延迟的潜在影响。

S5(R2)为生殖毒性试验提供指导。它定义了用于动物的治疗周期,以更好地间接反映人类对药品的潜在暴露量,并允许更明确地识别对生殖各阶段的风险。生殖发育毒性试验分为生殖一段试验,生殖二段和三段试验。生殖一段试验一般用大鼠进行试验,评估药物对生殖功能的影响。对于生殖二段和三段试验,一般用大鼠和家兔进行二段试验,用大鼠进行三段试验,评估药物对胎儿和新生儿发育的影响。

局部毒性研究ICH指南中未有明确指导,局部毒性研究一般用于满足局部给药的特殊要求,如注射剂,皮肤用药和眼部用药。

针对大分子药物,S6(R1)中也阐述了生物技术产品的临床前安全检测要求。它涉及使用的动物模型,确定何时进行遗传毒性试验和致癌性研究,以及抗体形成对毒理学研究的持续时间的影响。相比于小分子药物,大分子药物在毒理学研究的要求有所不同,如需要评估其免疫原性;分析检测的方法通常也与小分子药物不同;有时一般毒性试验动物种属仅选择一种相关性的动物也可被接受;大分子药物给药途径多为静脉注射,安全药理试验和局部耐受试验可结合在一般毒理学试验中进行。

总之,就ICHS部分来说,ICH协调和遵循的总体指导原则是:What—需做何类非临安全性研究?When—何时做非临安全性研究?How—如何做非临安全性研究?有关领域或针对专一疾病的申报要求可参照所申报单位的具体指导原则,但任何药物的安全性评价都应该具体情况具体分析。

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