肿瘤领域近期进展汇总

来源:药明康德  Mon Nov 13 10:08:02 CST 2017 A- A+

1. GSK抗体药物偶联物新药获FDA突破性疗法认定

日前,葛兰素史克(GSK)宣布,美国FDA已授予其在研抗体药物偶联物GSK2857916突破性疗法认定,用于难治性多发性骨髓瘤(multiple myeloma)的治疗。

多发性骨髓瘤是一类由恶性浆细胞导致的血液癌症。正常情况下浆细胞能制造抗体对抗病原侵袭,然而,一旦它们出现癌变,生长就会不受控制。临床上如果同时出现多种浆细胞瘤,就被称为多发性骨髓瘤。罹患这一疾病的患者会出现血计数降低、感染、骨骼问题、肾脏问题等一系列症状。早期患者的中位生存期可以超过5年,中晚期患者的中位生存期则会出现明显下降。

由GSK带来的GSK2857916是一款抗体药物偶联物,由人源化的BCMA单克隆抗体与细胞毒性药物MMAF(monomethyl auristatin-F)通过接头偶联而成。目前,它正处于早期临床开发阶段,治疗复发/难治性多发性骨髓瘤,以及其他表达BCMA的恶性血液癌症。

这款新药的潜力得到了多家监管机构的认可。今年10月,EMA为其颁发了PRIME认定。11月初,美国FDA紧接着授予它突破性疗法认定。这两项认定是基于一项公开标签、剂量递增的1期临床试验。该试验的具体数据将于今年12月11日在美国血液学会(ASH)年会上公布。

GSK的肿瘤学研发高级副总裁Axel Hoos博士说:“GSK的肿瘤研发部专注于开发对患者有革命性潜力的新药。我们很高兴地看到在研的抗体药物偶联物成为首个同时获得美国FDA突破性疗法认定,以及EMA的PRIME认定的抗BCMA疗法。GSK计划快速推进这一充满潜力的疗法的单药和组合疗法临床试验,进一步研究GSK2857916将如何为多发性骨髓瘤患者带来好处。我们在单药疗法中看到的数据支持了它的革命性潜力,我们期待与监管部门合作,推进我们的开发项目。”

2. 3年数据显示Opdivo显著延长肾癌患者生存期

近日,百时美施贵宝(BMS)在美国佛罗里达州迈阿密举行的第16届国际肾癌研讨会(International Kidney Cancer Symposium)上公布了其CheckMate-025的3期临床研究结果:相比现有疗法,Opdivo(nivolumab)为之前接受过治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者带来出色的3年生存率。这是PD-1单抗首次在这类患者中展现出3年持久的生存率。

肾细胞癌是成人中最常见的肾癌类型,世界范围内每年约有10万人死于RCC。从全球来看,确诊为转移性或晚期肾癌的患者的5年生存率仅为12.1%。

CheckMate-025是一项关于Opdivo的开放、随机的3期临床研究,对先前接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者进行与现有疗法的比较试验。本次研究的主要临床终点是总生存期(OS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、生存质量(QoL)和安全性。本次研究共招募了803名患者,其中406名患者参与Opdivo治疗,其余397名患者接受现有疗法治疗,直至疾病发生进展或不可接受的毒性出现。

结果显示,接受Opdivo治疗的患者中位OS为25.8个月,而现有疗法的为19.7个月(HR 0.74;95.45%CI:0.63至0.88;p:0.0005)。Opdivo的三年OS率为39%,而现有疗法为30%。研究没有发现新的安全性信号,数据显示与2年结果一致的安全性。

在36个月时,Opdivo显示的次要临床终点ORR为26%,而现有疗法为5%(95%CI:3.82至10.06),Opdivo和现有疗法的中位数持续缓解时间分别为12.3个月(95%CI:9.1至18.2)和12个月(95%CI:6.4至21.7)。另一临床次要终点中位PFS方面,Opdivo为4.2个月,而现有疗法为4.5个月(HR 0.85;95%CI:0.73至0.99;P:0.0371)。

BMS黑色素瘤和泌尿生殖系统癌症研发部门负责人Arvin Yang博士说:“CheckMate-025数据强化了Opdivo在先前接受过治疗的肾细胞癌患者中的护理标准,三年生存率的数据显示了其较现有疗法,为患者带来多6个月的生存期改善。基于这史无前例的两年总生存率数据,这是PD-1单抗为晚期RCC患者带来的首个三年总生存率,验证了我们一直致力于在全世界成人中最普遍的肾癌类型领域改善患者生存率的决心和信心。”

3. FDA批准罗氏的Zelboraf用于罕见血癌治疗

近日,美国FDA扩大了罗氏(Roche)药物Zelboraf(vemurafenib)的适应症,用于治疗罹患罕见血癌Erdheim-Chester病(ECD),且携带BRAF V600突变的成人患者,这也是首个获FDA批准针对ECD的疗法。

ECD是一种起源于骨髓、增长缓慢的血癌。ECD会促进组织细胞(一种白细胞)的增殖,多余的组织细胞可导致肿瘤侵入身体的多个器官和组织,包括心脏、肺、大脑等。据估计,ECD影响了全世界600至700名患者,他们的预期寿命非常有限,急需新的疗法来缓解疾病。

Zelboraf是一款口服的小分子激酶抑制剂,能通过抑制促进细胞生长的B-raf蛋白的活性,来抑制癌细胞的生长。它于2011年获FDA批准治疗携带BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。约有54%的ECD患者具有BRAF V600突变,所以研究人员们相信Zelboraf也有望治疗ECD。针对这一适应症,FDA曾授予Zelboraf优先审评资格、突破性疗法认定,以及孤儿药资格。

▲Vemurafenib的分子结构式(图片来源:C&EN)

Zelboraf此次获批是基于它在一项2期研究VE-BASKET中展现的疗效。该试验共包含22例BRAF-V600突变阳性的ECD患者,研究测量了患者的总体缓解率(ORR)。结果显示,经Zelboraf治疗的患者的ORR达到54.5%,其中11名患者(50%)获得部分缓解,1名患者(4.5%)获得完全缓解。

“今日Zelboraf获批用于ECD患者,证明了我们如何将某些恶性肿瘤的潜在遗传特性的知识应用于其它癌症,”FDA药物评估与研究中心的血液学和肿瘤学产品办公室代理主任、FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士说:“该产品于2011年被首次批准,治疗某些携带BRAF V600突变的黑色素瘤患者。我们现在将这一治疗带给那些罹患罕见癌症但没有获批疗法的患者。”

4. 基因泰克新药Alecensa获美国FDA批准作为肺癌一线疗法

罗氏(Roche)旗下基因泰克(Genentech)公司今日宣布,美国FDA批准了Alecensa(alectinib)的补充新药申请(sNDA),用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)呈阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

据估计,2017年美国将有超过22万人被诊断为肺癌,其中NSCLC占所有肺癌的85%。在美国,约有5%的NSCLC患者为ALK阳性,这一类型的肺癌常见于有轻微吸烟史或不吸烟的年轻人。这些患者急需一款有针对性的治疗来缓解疾病。

Alecensa就是这样一款颇具潜力的肺癌药物,它通过抑制ALK的磷酸化来抑制它的信号激活通路。已有研究表明Alecensa能够抑制多种突变ALK,其中有些突变导致肿瘤细胞对已有的标准疗法克唑替尼产生抗性。此外,Alecensa能够穿过血脑屏障进入大脑组织中并存留,对转移到大脑组织中的癌细胞也有显著的杀伤作用。基于临床试验的优秀结果,FDA为其用于一线治疗的申请颁发了突破性疗法认定和优先审评资格。

▲Alectinib的分子结构式(图片来源:维基百科)

此次批准是基于一项3期临床试验ALEX的结果。这是一项开放标签、随机、主动控制的多中心研究,评估了Alecensa与克唑替尼相比,治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性,他们先前没有接受过针对转移性疾病的系统治疗。这些患者按1:1的比例被随机分配接受Alecensa或克唑替尼治疗,主要疗效终点为由研究者评估确定的无进展生存期(PFS)。其它疗效终点还包括由独立审查委员会(IRC)评估确定的PFS、中枢神经系统(CNS)进展时间、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和总生存期(OS)。

结果显示,Alecensa显著降低了疾病恶化或死亡风险达47%(HR=0.53, 95%CI: 0.38, 0.73, p<0.0001);接受Alecensa治疗的患者中位PFS为25.7个月(95%CI: 19.9,不可估计),而对照组为10.4个月(95%CI: 7.7, 14.6)。该研究还显示,Alecensa显著降低了癌症在大脑或CNS中的扩散风险达84%(HR=0.16, 95%CI: 0.10, 0.28, p<0.0001)。 此外,Alecensa的安全性与之前的研究一致。

“我们的目标是开发能显著改善治疗标准的药物,”基因泰克首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士表示:“在我们的关键研究中,与克唑替尼相比,Alecensa显著延长了人们没有疾病恶化的时间,并显示出癌症扩散到大脑的风险显著降低。”

5. Cellectis通用型CAR-T疗法获美国FDA放行

近日,致力于开发异体CAR-T疗法的Cellectis公司宣布,美国FDA允许其在研产品UCART123的临床试验继续进行,治疗急性骨髓性白血病(AML),以及母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)。

UCART123是一款“通用型”CAR-T疗法,在细胞的来源上与传统CAR-T疗法有所不同:在传统CAR-T疗法中,研发人员需要从患者体内提取T细胞,插入嵌合抗原受体(CAR),使T细胞针对癌细胞上的特定抗原,再把这些改造后的T细胞输回到患者体内治疗癌症。通用型CAR-T疗法则可以对异体T细胞进行提前制备,随时提供给患者。此外,它也不受患者自身T细胞质量的影响。

这款疗法针对的是AML以及BPDCN癌细胞表面上普遍表达的CD123抗原。今年2月,它成为了首款经过美国FDA批准进入临床试验的通用型CAR-T疗法。多名患者随后入组,接受治疗。但在这项早期临床试验中,一名患者去世,让美国FDA在9月4日决定暂停这项试验,好在安全性上做重新设计。在和美国FDA进行讨论后,Cellectis决定对目前UCART123的1期临床试验进行以下改动:

降低UCART123细胞水平至每公斤62500个。

降低环磷酰胺(cyclophosphamide)的用量至每天每平方米750毫克,持续3天。每日最高剂量不超过1.33克。

在UCART123细胞输注当天引入特定的标准,它们包括没有在淋巴细胞清除后发生新的不受控的感染,没有发热,只使用替换剂量的糖皮质激素,没有器官出现功能障碍。

确保每种治疗方案接下来的3名患者年龄都低于65岁。

确保接下来的患者招募是AML123与ABC123两种方案的交错,两项研究的患者招募间隔应不小于28天。

目前,Cellectis正在与研究人员和临床试验中心共同合作,以取得机构审查委员会(IRB)对于修改的批准。如果一切顺利,Cellectis将恢复对患者的招募,继续进行临床试验。

6. ImmunoPulse IL-12有望与Keytruda互补协同治疗黑色素瘤

OncoSec Medical公司最近公布了一项2期临床试验OMS I-102的长期随访数据的积极结果。该试验是评估ImmunoPulse IL-12和Keytruda(pembrolizumab)联合治疗那些对于抗PD-1疗法没有反应的黑色素瘤患者的疗效。这一结果将会在美国癌症免疫治疗协会(SITC)年会上公布。

黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤,是皮肤癌中恶性程度最高的癌症。黑色素瘤较易转移和传播。一旦发生转移,患者的5年生存率仅为4.6%。虽然目前已有多款免疫疗法药物获批治疗晚期黑色素瘤,但只有部分患者会对这些治疗有反应,还存在有未被满足的医疗需求。

OncoSec的免疫治疗平台ImmunoPulse专注于提供IL-12,这是一种具有免疫刺激功能的天然蛋白质。该疗法会在肿瘤微环境中产生IL-12的受控局部表达,从而使免疫系统能靶向并攻击体内的肿瘤。这有望为那些对于抗PD-1疗法没有反应的患者提供治疗选择。目前,OncoSec正在研究ImmunoPulse IL-12用于治疗转移性黑色素瘤和三阴性乳腺癌。

▲ImmunoPulse IL-12的作用机理(图片来源:OncoSec Medical官方网站)

此次更新的数据显示,使用ImmunoPulse IL-12加pembrolizumab组合疗法后的无进展生存率(PFS)在15个月时为57%,缓解持续率为100%(11/11),中位PFS尚未达到。在之前报道的最佳总体缓解率(BORR)为50%,完全缓解率(CR)为41%的基础之上,新的数据进一步证明这一组合疗法可以引发协调的先天性和适应性免疫反应,并强烈表明它与抗PD-1疗法有协同关系。最新的研究结果进一步证明,这种组合疗法可以重塑肿瘤微环境,产生强大的瘤内和全身性抗肿瘤反应,将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤,改善那些可能不会对抗PD-1疗法有反应的患者的临床效果。

“用ImmunoPulse IL-12加pembrolizumab观察到的稳定的PFS益处和耐受性是首次在预计对PD-1无反应患者群体中证实的疗效,并且显示该组合疗法可能代表了对使用抗PD-1疗法后进展的转移性黑色素瘤患者的治疗领域的重要补充,”OncoSec的首席执行官Dan O'Connor博士指出。

参考资料:

[1] FDA Sticks Breakthrough Tag on GlaxoSmithKline's Blood Cancer Drug

[2] Bristol-Myers Squibb Release: Opdivo (Nivolumab) Demonstrates Superior Three-Year Survival Benefit for Patients With Previously Treated Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC)

[3] FDA approves first treatment for certain patients with Erdheim-Chester Disease, a rare blood cancer

[4] Genentech’s Frontline Alecensa Approved for Non-Small Cell Lung Cancer

[5] FDA Lifts Clinical Hold on Cellectis Phase 1 Clinical Trials With UCART123 in AML and BPDCN

[6] OncoSec shares turn hot as microcap reports promising PhII data for an I/O one-two punch

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

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