肝脏疾病领域研究进展汇总(第26期)

来源:药明康德  Fri Nov 10 14:51:05 CST 2017 A- A+

1. 2亿美元大合作,开发非酒精性脂肪肝的RNAi疗法

勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司和Dicerna Pharmaceuticals近日宣布达成研究协作和许可协议,共同开发用于治疗慢性肝病的新型RNAi疗法。此次合作将首先关注非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗。

NASH是由肝脏中的脂肪堆积引起的,可能会导致肝纤维化和肝硬化。在肥胖和糖尿病患者中,NASH的发病率很高。但目前还没有获批的用于NASH的治疗方案,这一领域还有巨大的未被满足的医疗需求。预计NASH将很快成为晚期肝病的最常见原因,这些患者通常都需要肝移植。

Dicerna是一家致力于发现和开发针对罕见病、慢性肝病、心血管疾病和病毒性肝炎的创新疗法的生物制药公司。其专有的GalXC技术平台通过使用RNAi破坏致病基因的信使RNA(mRNA)来抑制这些基因的表达。这一新的方法将有望通过沉默以前无法到达的药物靶点来治疗疾病。它为勃林格殷格翰的代谢类疾病管线增加了进一步突破性治疗的机会,也增加了更多的组合选择。

▲Dicerna的技术平台(图片来源:Dicerna官方网站)

根据协议的条款,Dicerna将获得高达2.01亿美元的前期费用、开发及商业里程碑费用以及未公开的针对NASH的GalXC候选产品的研发费用。Dicerna也将有资格从全球净销售额中获得高达两位数的特许权使用费。

“我们相信Dicerna的GalXC技术平台非常适合开发用于非酒精性脂肪性肝炎和其他慢性肝病的新型RNAi疗法,”Dicerna总裁兼首席执行官Douglas M. Fambrough博士表示:“凭借在药物开发方面的强大能力,在心脏代谢空间方面的深厚专业知识,和经过验证的商业经验,勃林格殷格翰是加速开发首个针对慢性肝病的GalXC RNAi项目的天然合作伙伴。该合作将两家公司的强大能力结合起来,发挥Dicerna的GalXC技术的全部潜力,为肝病患者和他们的医疗团队带来有价值且差异化的RNAi疗法,同时反映出GalXC技术的前景和知识产权的实力。”

“在勃林格殷格翰,我们的研究团队正在努力寻找能有效治疗NASH和其他慢性肝病的新疗法,这是我们优先考虑的领域,”勃林格殷格翰高级副总裁Clive R. Wood博士表示:“这一合作伙伴关系补充了我们现有的研究工作和专业知识,并在开发令人兴奋的新疗法方面提供了明显的优势。”

2. 前瞻性研究,发现NAFLD的预测指标

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)正在成为许多国家里最常见的慢性肝病,在美国大约有7500万到1亿的NAFLD患者,在我国亦是慢性肝病的主要负担之一,其治疗方法非常有限。它涵盖了从单纯性的脂肪变性(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝纤维化等一系列疾病。如果能及早预测哪些患者有较高风险,有潜力改善患者将来的病情。

近日,来自欧洲多个研究所的科学家们宣布了一项试验结果,描述了一项对近百名芬兰受试者进行的长达11年随访的前瞻性研究。在此研究期间,科学家们检测了受试者的肝脏甘油三酯含量和肝脏硬度的自然变化过程,并确定了哪些基线因素可预测NAFLD。该论文发表在《Scientific Reports》上。

脂肪变性的自然病程可以用质子磁共振波谱(1H-MRS)来测量,它是最先进的脂肪变性定量技术。而肝纤维化可以利用使用1D超声波瞬态弹性成像术(1D ultrasonography transient elastography, TE)进行无创评估。研究者用1H-MRS测量了97名芬兰人的肝脏脂肪和其他临床指标,随访期中位数是11.3年(7.3年-13.4年)。他们测量了受试者的基线值和在11.3年时的胰岛素抵抗程度。同时,在11.3年时测量了肝硬度。

数据显示,肝脏脂肪含量随时间下降了5%(p <0.05)。基线值和11.3年的值密切相关(r = 0.81,p <0.001)。基线肝脏脂肪(OR 1.32; 95%CI:1.15-1.50)和BMI变化(OR 1.67; 95%CI:1.24-2.25)是11.3年时肝脏脂肪的独立预测因子(AUROC 0.90; 95%CI:0.83- 0.96)。基线肝脏脂肪(AUROC 0.84; 95%CI:0.76-0.92)比常规可用参数(AUROC 0.76; 95%CI:0.65-0.86,p = 0.02)能更准确地预测11.3年的肝脏脂肪。在11.3年时,有29%的受试者肝脏硬度增加。基线肝脏脂肪(OR 2.17; 95%CI:1.05-4.46)是肝硬度增加的独立预测因子。这些数据显示,肝脏脂肪比相关的代谢异常更重要,因为它是未来肝脏脂肪和纤维化的预测指标。

3. 3亿欧元大手笔,开发非酒精性脂肪肝RNA疗法

勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司和MiNA Therapeutics公司近日宣布,两家公司签署了一项合作和许可协议,基于MiNA的小激活RNA(saRNA)疗法平台,开发新型化合物以治疗纤维化肝脏疾病,如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。结合MiNA在saRNAs开发的领先优势与Boehringer Ingelheim的经验,这项合作有望为患有代谢疾病的患者带来同类首款的突破性疗法。

小激活RNA证实可以激活特定基因转录,从而上调具有治疗潜力蛋白质的表达。在新的合作中,Boehringer Ingelheim和MiNA确定了恢复肝细胞的代谢功能,并预防NASH患者纤维化组织形成的目标。它将使Boehringer Ingelheim能够快速设计、概要分析、和开发新的化合物,并为开发与Boehringer Ingelheim其他NASH管道药物组合使用的新疗法创造机会。

▲MiNA Therapeutics的技术平台(图片来源:MiNA Therapeutics官方网站)

Boehringer Ingelheim在探索和开发心脏代谢疾病药物方面有着悠久的历史。它已经建立了广泛的产品组合,包括治疗血栓栓塞疾病,2型糖尿病,急性心肌梗塞,高血压和降低心肾风险的药物产品。MiNA Therapeutics的平台利用基因活化的先天机制,开发新药物以恢复患者细胞的正常功能。根据协议条款,MiNA将获得预付款和承诺的研究资金,以及潜在的研究、开发和监管里程碑付款,总计达3.07亿欧元。

MiNA的首席执行官Robert Habib先生说:“在这令人兴奋的一年里,这项合作是来自制药业界领袖对我们的平台和肝病专业技术的认可。”

“这项新的合作代表着我们对包括NASH在内的心脏代谢疾病患者的持续承诺,” Boehringer Ingelheim研发部门的高级副总裁Clive R. Wood博士说:“它将结合MiNA在saRNAs方面的开创性工作,以及我们在生物制药研发方面的专长。”

参考资料

[1] Boehringer, Dicerna Bang Out $201M NASH R&D Deal

[2] Predictors of Liver Fat and Stiffness in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) – an 11-Year Prospective Study

[3] Boehringer Ingelheim and MiNA Therapeutics to Develop Novel Treatment Approaches for Fibrotic Liver Diseases

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