肿瘤联合治疗 免疫检查点抑制剂“风光无两”

来源: 新浪医药新闻  Mon Sep 25 09:49:20 CST 2017 A- A+

作者:独具药眼

在人类抗击癌症的历程中,最大成绩之一便是极大地降低了白血病儿童的死亡率。从20世纪60年代到21世纪初,儿童罹患急性淋巴细胞白血病的存活率从不足10%上升至90%。戏剧性的是,这一重要成果的取得并非是因为人们发明了新药或者新技术,而是人们利用手头上现有的药物,针对性地联合使用,取得联合收益,即为“联合治疗”策略。

联合治疗不只是几种抗癌药的简单混合,首先应该明晰每种抗癌药物的作用机理,分析每种药物的临床收益,其次确诊患者的病情,采取合适的药物组合,制定科学的服药顺序、剂量、疗程等等,联合用药就是希望各种药物形成合力,为患者带来最佳的治疗效果。

直到今天,肿瘤的联合治疗一直为人们所重视,尤其是当一种新型的治疗方式——免疫治疗兴起的时候。免疫疗法,可以调动身体的免疫系统来抗击癌细胞,为联合治疗的实施提供了一个新的选择。眼下,当红的免疫治疗药物——免疫检查点抑制剂,已经在单独的临床试验中取得了振奋人心的疗效。成百上千个包含免疫治疗药物的临床试验在迅速开展,人们迫切地想知道,免疫检查点抑制剂与放射、化疗、病毒疗法、细胞疗法等手段联合使用会得到怎样意想不到的收获。

肿瘤免疫治疗简史

100年前,几位内科医生无意中发现,细菌感染能使一些肿瘤患者的病情得到缓解。这些不可思议的事件拉开了免疫治疗研究的序幕,研究者们提出了一个假设:细菌感染或许能够激发免疫系统,进而消灭肿瘤细胞。

经过了几十年的摸索,研究者们终于弄清了一些关键的问题。他们发现肿瘤可以抑制免疫应答,就拿抗击癌细胞的关键武器——T淋巴细胞来说,它们有时刚刚聚集在肿瘤边缘,作用就停滞了。后来的研究证实,一系列的检查点蛋白让T淋巴细胞陷入了“沉默”,这些具有抑制性的检查点蛋白,一方面能够保护我们的身体免受自身免疫的伤害;另一方面,它们同样保护肿瘤组织免受免疫系统的“攻击”。体内的肿瘤细胞便“有机可乘”,肿瘤组织迅速蔓延壮大。

1996年,免疫学家James Allison发现,关闭一种名为CTLA-4的检查点蛋白,能够使小鼠免受肿瘤的侵袭。这一发现表明,存在“重新激活”T淋巴细胞的方法,以此来抗击肿瘤细胞。

2011年,FDA批准了第一个免疫检查点抑制剂——伊匹单抗(Ipilimumab),Ipilimumab抑制CTLA-4蛋白的活性,用于治疗晚期黑色素瘤。临床试验显示:只有20%的患者从Ipilimumab获得临床收益,生存期延长平均不足4个月。短期来看,Ipilimumab只取得一般的疗效,然而,接受Ipilimumab治疗的一小部分患者存活期超过了10年。这和目前上市的一些新药形成鲜明的对比,这些新药普遍存在短期内响应率高,但长期会产生耐药性,响应率滑落的问题。

Ipilimumab之后,一大批免疫检查点抑制剂开始进入临床试验。Ipilimumab的研发者——百时美施贵宝,接着推出了武纳单抗(Nivolumab),这是一种PD-1抑制剂。近年来,免疫疗法俨然成为学术界、医药界的“新宠”。免疫检查点抑制剂类药物蓬勃发展,令人遗憾地是,它们还是没能逃出抗癌药类似的“宿命”:只有小部分患者得到长期的缓解。另外,药物对于某些类型的癌症的响应率极低,比如前列腺癌和胰腺癌。

一个可能性的解释是,那些对于药物响应极低的患者,在治疗的时候,体内肿瘤边缘并未出现T淋巴细胞阵列,即肿瘤部位未出现红肿。研究人员推测,如果可以首先激活T淋巴细胞,然后将这些细胞引导至肿瘤边缘,或许可以提高免疫检查点抑制剂的疗效。

靶向药物针对于某种特定肿瘤突变类型,患者一般对其响应度较高,但这仅能持续一小段时间。检查点免疫治疗响应度不高,但对于有效的患者,其倾向于长久地发挥作用。肿瘤学家正努力找到两类药物联合治疗的最佳选项。靶向治疗、免疫治疗与传统治疗的疗效对比,如图1所示。

图1 靶向治疗、免疫治疗与传统治疗的疗效对比

基于免疫检查点抑制剂的联合用药

基于这个现实,研究者进行了免疫检查点抑制剂联合用药的尝试。放射治疗或者化疗都能杀死大量的肿瘤细胞,这些死亡的细胞能够释放出具有免疫原性的蛋白,这会激活免疫系统,进而对肿瘤细胞进行“围剿”。其实,抗癌疫苗也是类似原理,疫苗携带的抗原能够激活免疫系统。

第一例联合治疗是在两个免疫抑制剂——Ipilimumab和Nivolumab之间展开的。虽然它们都旨在“唤醒”的T淋巴细胞,但采用了不同的作用途径,Ipilimumab抑制检查点CTLA-4蛋白,Nivolumab抑制检查点PD-1蛋白。通过联合治疗,在小鼠身上出现了明显的肿瘤发炎区。有理由相信,通过抑制两种检查点蛋白,可以使T淋巴细胞更具肿瘤杀伤力。

在治疗晚期黑色素瘤的临床试验中,Ipilimumab单独用药,响应率只有19%;而Ipilimumab和Nivolumab联合用药则可得到58%的响应率。当然,联合用药会出现更多危险的副反应,临床医生正在研究如何处置这些免疫副反应。一般来说,Ipilimumab对肺癌患者几乎没有帮助,但对肺癌患者采用Ipilimumab和Nivolumab联合治疗的研究正在开展中。在临床试验中,PD-1抑制剂除了与CTLA-4蛋白抑制剂联合使用外,还与TIM-3 、LAG-3等检查点蛋白的抑制剂联用。

自2001年以来,Ipilimumab已经开展了数十个临床试验。和其它的免疫检查点抑制剂一样,它被越来越多地用于联合治疗的临床试验中,如图2所示。

图2 Ipilimumab被越来越多地用于联合治疗的临床试验

近年来,全球范围内获批了几个联合疗法药物,包括两个甚至多个靶向药物的组合。2012年6月,FDA批准了治疗乳腺癌的组合疗法,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗(两者均由罗氏开发)的组合药物;2014年1月,FDA加快批准了治疗不能切除的或转移性黑色素瘤的联合疗法,包括达拉非尼和曲美替尼;2015年10月,FDA加快批准了首个免疫检查点抑制剂的联合疗法,包括PD1抑制剂Nivolumab(Opdivo)和CTLA4抑制剂Ipilimumab (Yervoy),用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。

此外,联合治疗也能让一些濒临失败的候选药物重焕生机。比如,CD40蛋白可以激发免疫应答,在动物试验中具有抗肿瘤潜质,但在早期临床上表现令人失望,许多CD40在研项目因此陷入停滞。多年以后,在小鼠试验中发现,CD40蛋白和免疫检查点抑制剂联用可以促进CD40的疗效。目前,至少有7家公司在研发CD40蛋白药物,肿瘤免疫学家已经将该蛋白列为最感兴趣的靶点之一。与之类似,肿瘤疫苗也经历着坎坷漫长的研发历程,临床试验中的一次次失利让研发举步维艰。免疫检查点抑制剂的出现,正打破这一局面,目前至少有20多个关于肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂联用的临床试验。

还有很多有潜力的药物组合是在偶然中发现的。美国约翰.霍普金斯大学的一些研究者们从事表观遗传药物的临床研究,表观遗传药物可以改变染色体上的化学修饰。他们将一些对该药物无响应的肺癌患者转移进一项Nivolumab的临床试验,其中5人得到了治疗响应,如此高的反应率大大超出了原先的预期。这一偶然发现,促成了表观遗传药物与免疫检查点抑制剂联合用药的临床试验,临床前的研究表明,表观遗传药物可以激发免疫反应。

联合用药的确会为肿瘤的治疗带来帮助,医药界对此的热情也空前高涨。靶向药物会精准地识别突变蛋白,往往对此种突变型的肿瘤患者具有较高的响应率。但肿瘤很容易耐药性,靶向药往往“鞭长莫及”。研究者相信,如果将靶向药和检查点抑制剂“强强联合”,他们可以得到高响应度,药效持久的抗癌药物。部分组合药物正处于晚期临床开发中,如表1所示。

表1 部分处于临床试验末期的肿瘤联合疗法(截止到2016年2月)

结 语

事实上,联合治疗并非如当初设想的那般简单。比如,黑色素瘤的靶向药BRAF蛋白抑制剂与Ipilimumab联用的临床试验因肝毒性被迫中止。这说明,联合用药可能会带来意料之外的毒副反应。

找到佳的药物组合,降低联合用药带来的风险并不是件容易的事。研究者必须进行大量的临床前研究,筛选出合适的匹配对象,制定科学的用药时间以及治疗顺序。无论如何,联合疗法丰富了人类抗癌的“武器库”,给医生提供更多选择,给患者带来更多的希望。

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
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