后他汀降脂时代 谁能在降低心血管疾病事件取得胜利?

来源: 新浪医药新闻  Wed Sep 13 09:47:09 CST 2017 A- A+

作者:April Chen

随着作为降脂治疗基石的他汀专利陆续过期,各家心血管大鳄们都想继续在这一巨大市场上继续占据一定的市场,对于今年包括PCSK9 CETP,IL-1beta抑制剂在降脂,动脉粥样硬化心血管疾病陆续公布重要研究结果。

PCSK9抑制剂: 只要降价就是最优选择?

PCSK9抑制剂作用机制

PCSK9在肝细胞中制造,以不活化的形式存在,一旦释放到血液中就可以与LDL受体结合,通过细胞内吞作用进入肝细胞后降解。肝细胞表面的LDL受体就会减少,过多的LDL没有办法与LDL受体结合,血脂肪当然低不下來。 PCSK9抑制剂通过减少LDL受体被回收从而达到更多LDL被清除的目的。

今年最令人瞩目的是安进率先公布的evolocumab一项名为“FOURIER”的III期研究的初步结果:

FOURIER试验设计

现有研究表明,PCSK9抑制剂降低LDL-C的幅度一般在50%-60%之间。FOURIER研究初步结果显示相对安慰剂组患者基线LDL-C平均降低59%。

主要复合终点(首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建)与关键性的二级终点(心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中)均得出阳性结果。根据荟萃分析结论,推测终点事件降低幅度应该在20-25%之间。

一方面随着FOURIR数据的不断披露,证明PSCK9抑制剂作为标准治疗(他汀+/-伊泽麦布)的添加治疗对于心血管疾病患者有益,但另一方面价格问题也是限制这类药物推广的因素。

JAMA今年发表了根据FOURIER的初步结果进行的药物经济学评价“Cost-effectiveness of Evolocumab Therapy for Reducing Cardiovascular Events in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease“

Evolocumab药物经济学评价指标

• 现有真实世界临床应用标准治疗的对照:从National Health and Nutrition Examination Surveys(美国国家健康与营养检查调查)真实世界临床应用获得的患者数据,患者基线LDL-C水平与FOURIER试验相同≥70mg/dL (平均104mg/dL);标准基础治疗心血管事件(包括非致死性心梗、非致死性卒中、心血管相关死亡)发生率为每年6.4/100个患者。

• 对比真实世界标准治疗,FOURIER试验主要降低的心血管事件中的非致死性卒中和心血管相关死亡。

• 介入治疗即添加evolocumab治疗后心血管事件危险因素的降低率分别取第一年和一年以上。

• 为了将心血管事件的降低与LDL-C值降低相关联,统计若经过标准基础治疗LDL-C降低38.67mg/dL相对应的心血管事件降低,添加evolocumab后心血管事件降低是通过FOURIER试验中LDL-C降低53.36mg/d转换计算而来。

心血管事件治疗花费对比

研究结果表示:evolocumab作为标准基础治疗的添加治疗用于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者已经超过药物经济学界限,并非经济之选。Evolocumab目前的价格为$14523,为达到让动脉粥样硬性化心血管疾病患者 [ LDL-C≥70mg/dL (平均104mg/dL),年心血管事件发生率6.4/100名] 治疗达到成本效果阈值 $150000,即每年这些动脉粥样硬化患者花费不超过$150000能获得完全健康,这一数值参考American College of Cardiology/American Heart Association美国心脏病学会推荐。那么evolocumab年净价应再降低, 美国临床应用患者价格为$9669 ,或仅用于更高危的人群。

CETP抑制剂:靶点验证终于成功了?

胆固醇酯转运蛋白(CETP)是一种血浆糖蛋白,会把高密度胆固醇(HDL)的胆碱酯转移到其他脂蛋白上,因此抑制CETP被认为可以提高HDL水平。但CETP抑制剂的研究接二连三的失败,从2006年起,辉瑞torcetrapib III期试验因患者心血管事件死亡而失败,2012年罗氏dalcetrapib III期试验因疗效不足而停止,2015年礼来Evacetrapib因疗效不足而放弃,而其他药企如BMS的cetp连III期都没走到。然而不言放弃的默克终于在anacetrapib一项名为REVEAL的III期试验中达到临床终点,这算是在CETP死亡沙漠里终于找到一片绿洲了吗?

REVEAL试验设计

结果达到主要终点指标:

与安慰剂相比,anacetrapib+他汀能降低非HDL-C 17 mg/dL (0.44 mmol/L,18%) 并提高HDL-C 43 mg/dL (1.12 mmol/L, 104%)。随访4.1年,主冠状动脉事件(包括冠状动脉死亡,心肌梗塞,冠状动脉血管重建)数在anacetrapib组对比安慰剂组降低约9%,分别为1640 events [10.8%] vs. 1803 events [11.8%](比率0.91; 95% CI 0.85 to 0.97; P=0.004)。但次要终点主要心血管事件(MACE):包括心血管死亡、心肌梗死和卒中,并没达到统计学显著性(比率=0.93; 95% CI, 0.86 to 1.00; P=0.052)尽管达到主要终点,但还是有几个疑问:

1、默克说考虑要不要递交NDA,也许只是谨慎用词,但一般药企在拿到好的结果后基本都表示快马加鞭递交NDA。

2、CETP抑制剂唯一幸存者成功的背后是因为能提高HDL的同时降低LDL 吗,但是礼来的evacetrapib也达到同样作用,却未能达到住冠状动脉事件终点。因能提高HDL而被竞相开发的cept抑制剂到底意义有多大?

3、发现anacetrapib会在脂肪组织累积,这是cetp抑制剂油性分子的一个通病。

4、市场定位,前有PCSK9抑制剂先占领他汀不耐受人群(5–10%的血脂异常患者),后有伊泽麦布仿制药(专利过期:美国–2017*Glenmark已经在2016年12月上市仿制药;欧洲–2017;日本–2019)的到来,默克凭借辛伐他汀和伊泽麦布打下的心血管领域市场需要一个新产品来接班。

IL-1 β抑制剂:炎症理论与动脉粥样硬化心血管疾病之间是阳性关系?

Canakinumab是一种选择性、高亲和力的全人单克隆抗体,特异性与IL-1β选择性结合,封闭其介导的IL-6及CRP诱发的免疫反应和致炎作用,显著降低hs-CRP水平。IL-1β、IL-6及CRP是炎症通路中的重要细胞因子,可推动炎症性动脉粥样硬化持续进展,在包括肺癌、乳腺癌等多种实体瘤中也有有包括血管增生,肿瘤转移,免疫抑制等有重要作用。

Canakinumab可抑制IL-1β产生过多导致的炎症。所以靶向的是特殊人群,跳出导致心血管事件的危险因子之一 LDL,转攻炎症因子,独立于血脂水平。

虽然曾经有试验力图证实炎症理论与动脉粥样硬化心血管疾病之间的关系,但均得出阴性结果,但CANTOS研究III期最新临床结果。结果表明,对既往有心肌梗死病史和hsCRP水平≥2 mg/L的患者,每3个月皮下注射一次canakinumab,可显著降低心血管事件发生率 。

平均随访3.7年时,对照组、50mg、150mg、300mg canakinumab组的主要终点事件发生率分别为4.5/100人年、4.11/100人年、3.86/100人年、3.90/100人年。和对照组相比,50mg、150mg、300mg canakinumab组的终点事件发生风险比(HR)分别为0.93、0.85、0.86,分别降低7%、15%及14%。其中,150mg canakinumab组的主要终点和次要终点与对照组相比具有显著统计学差异。

Canakinumab意外的预防癌症的收获

接受canakinumab治疗的患者大剂量(300mg)相对危险降低,其中,因癌症死亡(P=0.0007),偶发肺癌(P<0.0001)和致命性肺癌(P=0.0002),使得300mg canakinumab组的癌症死亡率降低51%(P=0.0009)。

但炎症与冠心病患者的恶性肿瘤死亡率想关性可能还需要其他白介素单抗在临床试验中获得更多数据证实。

后记:

调脂药物研发不停的在LDL-C,HDL 上撕杀,但最终应用到临床上,心血管事件的发生才是临床上更关注,也是药物经济学研究以决定更有长期应用价值的指标,血脂异常作为导致心血管疾病的危险因素之一,一开始也只是一个假说,当他汀和PCSK9在降脂已经有明显效果优势,也许开发其他独立于血脂异常机制的动脉粥样硬化心血管疾病药物更有价值。

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。
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