阿斯利康PD-L1抑制剂在NSCLC一线翻车 但战斗还在继续

来源: 新浪医药新闻  Fri Aug 11 09:55:58 CST 2017 A- A+

AstraZeneca(AZ,阿斯利康)作为实体瘤领域的领跑者,手握几个小分子肿瘤药,主攻乳腺癌(anastrozole,fulvestrant,tamoxifen citrate)、肺癌(Gefitinib,osimertinib)、子宫癌(olaparib)。尽管在免疫肿瘤领域作为后进入者,但还是卯足劲在非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗上放手一搏。在免疫肿瘤方面AZ的PD-L1抑制剂MEDI3746(durvalumab)相对于BMS和默克来说已经算是落后者了,目前只被批准用于转移性泌尿道上皮癌。

目前免疫肿瘤治疗在肺癌领域进入白热化,特别是两个PD-1抑制剂的先后尝试,Pembrolizumab(Keytruda)在肿瘤PD-L1高阳性表达(50%)的成功,和nivolumab在PD-L1表达25%患者失败。

一.MYSTIC失败带来的迷之疑问

PD-L1和CTLA-4抑制剂共同结合CD80 (B7.1)对肿瘤抑制的协同作用

Durvalumab先前最受关注的是III期PD-L1/CTLA-4(tremelimumab)联合用于未经治的转移性(stage IV)非小细胞肺癌,且肿瘤组织检测到PD-L1表达25%或以上的患者试验,随机分为三组:durvalumab单药,durvalumab+ tremelimumab,化疗药。主要终点指标无进展生存期(PFS)在包含durvalumab的单药和联合用药组都没现实比化疗药的优势。但AZ决定继续进行durvalumab单药和durvalumab+ tremelimumab两组的主要生存期评价,最终OS和PFS两个主要终点指标数据将在2018年上半年公布。对于MYSTIC的失败,也产生一些疑问:

1.PD-L1抑制剂效果总体不敌PD-1?

目前主要5个免疫检查抑制剂尽管靶向一样的通路,但是各自使用不同的PD-L1测定方法,他们之间到底有什么区别?PD-L1抑制剂会给肿瘤潜在留下PD-L2和PD-1作用空间?更高的特意性也许会对毒性有影响?

Nivolumab和pembrolizumab, 阻断了PD-1的通路,如果肿瘤细胞不仅上调PD-L1,还上调PD-L2,那么PD-L1有效性就不足了。例如在晚期膀胱癌治疗,Atezolizumab (PD-L1抑制剂)相比化疗OS并未显示优效,而pembrolizumab相比二线化疗显示生存优势。但是这个说法目前仍没有清晰的数据公布。

2.PFS与OS都在免疫检查抑制剂试验中作为主要终点指标是否合适?

以下全是以中位PFS作为主要临床终点用于NSCLC二线治疗的临床试验,PFS均没有显著性提高,但OS均有显著性提高:

• Nivolumab vs docetaxel 用于二线NSCLC治疗: 2.3 vs 4.2 个月

• Pembrolizumab (KEYNOTE-001二线NSCLC): 3.7 个月

• Pembrolizumab vs. docetaxel, 二线NSCLC(KEYNOTE-010): 3.9 vs 4.0 个月

• Atezolizumab vs docetaxel, 二线NSCLC (POPLAR): 2.7 vs 3.0 个月

但KEYNOTE-024一线治疗NSCLC试验中,nivolumab在PD-L1(TPS≥50%)特定选择(EGFR野生型、ALK阴性)NSCLC患者人群同时显示PFS和OS的提高。

MYSTIC的失败不仅对AZ来说是个损失,BMS也开始担忧,因为自家也在进行Opdivo/Yervoy联合免疫疗法用于一线NSCLC的适应症,对默克来说却是大晴天,因为KEYTRUDA联合化疗药已被批准于新诊断的NSCLC患者,现在在肺癌市场还处于领先地位。

二.跟随一线NSCLC之争,不如先开创一个市场

一线肺癌治疗之争是一个大胆的探索,虽然MYSTIC失败,但AZ还是继续在肺癌进行更多探索:

• ARCTIC ( durvalumab+tremelimumab,三线NSCLC)

• CASPIAN (durvalumab+tremelimumab,一线小细胞肺癌)

• NEPTUNE (durvalumab+tremelimumab,一线NSCLC), primary endpoint OS

• POSEIDON (durvalumab+tremelimumab+chemotherapy,一线NSCLC)

• PEARL (durvalumab alone, in Asian countries,一线NSCLC)

• PACIFIC( duralumab alone following chemoradiation,二线stage III NSCLC)

最值得关注的是PACIFIC试验,stage III局部晚期无法通过手术移除的NSCLC只能通过放化疗来减小肿瘤体积和转移风险,在今年5月份,AZ已经宣布中期分析达到主要临床终点PFS和OS。这是第一个免疫检查抑制剂对stage III的NSCLC研究,且能在PFS上证明比只使用放化疗的优势。这对于AZ来说是一个在NSCLC有一席之地的重要结果,且在PACIFIC研究中PD-L1阳性并不是患者入选条件。那么这一成功是不是化疗与免疫结合的结果?首先化疗能使肿瘤组织受创,细胞的损伤也许汇能激发天然免疫系统,并且联合免疫检查抑制剂来对抗肿瘤细胞。一些临床前小鼠实验的发现表明,化疗能增强免疫检查抑制剂的活性。

Irradiation and anti–PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice

同时,毒性也值得关注,化疗后患者的肺部并发症的风险增高,而免疫检查抑制剂能增加严重性肺炎的风险。

所以PACIFIC更多具体结果的披露,应该是很多人都关注的。MYSTIC失败结果虽然仍未清,但是可以肯定的是AZ还没放弃对免疫检查抑制剂的在肺癌的开发。

三.AZ需要免疫肿瘤市场份额

阿斯利康免疫肿瘤计划

AZ希望免疫肿瘤产品起码不会被拉下队伍,MYSTIC失败的消息甚至掩盖了Tagrisso (osimertinib mesylate)III期“FLAURA”试验的成功。与默克联合进行的PARP抑制剂-Keytruda联合治疗试验,作为AZ第三大赚钱的肿瘤产品,PARP抑制剂Lynparza之后的收益根据合作协议将有一部分划入默克囊中。2016年瑞舒伐他汀钙的仿制药获FDA批准,这一明星产品销售额大幅下降,今年上半年,AZ的收入下降了11%,至105亿美元。尽管AZ还有小分子肿瘤药和心血管产品在赚钱,但是失去了瑞舒伐他汀钙还是需要新一股强力剂来加快马力。

辉瑞还会继续来敲门吗?2014年辉瑞的报价是每股55英镑,以690亿英镑的收购报价总额收购AZ,但AZ拒绝,且董事长Leif Johansson说,辉瑞想收购阿斯利康,根本就是为了避税。他表示:“辉瑞未能提出任何在战略、经营或价值方面吸引人的理由”。现在,AZ正处于相对低潮期,而辉瑞买买买的势头有所减少且变得更谨慎。有报道称诺华也有想买的趋势,GSK想将AZ肿瘤管线收入囊中以快速扩充之前放弃的肿瘤领域,但现在都没有明显动作,且这场有可能的追逐AZ的并购会像棋局一样,在辉瑞公布下一个收购对象前,可能谁都不会提出要买AZ。

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