百病之王“肥胖”翻盘了?竟能让癌症免疫疗法更有效

来源: 生物探索  Mon Nov 19 11:09:33 CST 2018 A- A+

前一阵,影响因子244.585的“神刊”揭示,肥胖是多种癌症的主要危险因素之一,程度仅次于吸烟。然而现在,两项研究却揭示了肥胖“矛盾”的一面:在助长肿瘤发展、复发和恶化的同时,肥胖或许还有助于免疫疗法更有效地对抗癌症。

“在多数情况下,大家都认为肥胖是不好的。但是,对于PD-1抗体而言,肥胖却是积极的。” 加州大学戴维斯分校的癌症免疫学家William Murphy与同校的肿瘤学家Arta Monjazeb合作,共同完成了这一最新研究,相关成果发表在《Nature Medicine》期刊。

他们深入分析了“肥胖对癌症的影响”,并对“矛盾”现象提出一个可能的解释:肥胖通过上调免疫细胞上的“刹车分子”——PD-1,削弱免疫系统、促进肿瘤生长。但是,PD-1的过度表达会刺激免疫检查点抑制剂响应。

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0221-5

01、PD-1

近几年,以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂,已经成为癌症治疗的“明星药物”。究其原理,要从T细胞说起:T细胞负责侦查、清理受损或者病变的细胞,但是这类细胞有时候会错误地攻击健康细胞,引发自身免疫性疾病,例如红斑狼疮或者多发性硬化症。为了预防这种错误,T细胞表面会表达一种“刹车分子”——PD-1(免疫检查点),负责抑制T细胞响应而保护机体免于过度活跃的免疫系统。

癌细胞很“狡猾”,它们会利用免疫检查点掩饰自己的“坏人身份”——肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白会与T细胞表面的PD-1蛋白结合,向免疫系统传递“自己人、别杀我”的信号,从而躲避免疫细胞的侦查和攻击。

基于这一原理,科学家们研发出阻断PD-1/ PD-L1结合的抗体,即免疫检查点抑制剂,通过释放T细胞实现抗癌目标。迄今为止,FDA已先后批准六款针对PD-1 / PD-L1途径的免疫检查点抑制剂(Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi和Libtayo),适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种癌症。

02、奇怪的现象

今年年初,《The Lancet Oncology》期刊发表的一篇题为“with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis”的文章揭示:在330名接受PD-1抗体治疗的晚期黑色素瘤患者中,较之正常体重(BMI)患者的平均延长寿命(14个月),超重的男性患者的平均寿命延长至27个月。

这一结果“有悖”常理。通常,肥胖会增加癌症风险。小鼠试验也证实,肥胖会加速肿瘤的扩增,损耗免疫细胞。

在最新的研究中,William Murphy团队试图找到原因。他们进一步研究了肥胖小鼠、肥胖猴子、肥胖人体内的T细胞。结果发现,免疫细胞“疲惫不堪”(exhausted)——相比于正常体重下的T细胞,肥胖条件下的T细胞扩增速度减慢,且停止分泌刺激免疫系统帮手的蛋白质。与此同时,它们会表达更高水平的PD-1分子。这意味着,癌症细胞更容易压制免疫细胞,进而不受阻碍的生长。

“肥胖动物的肿瘤生长速度快,因此需要更多的营养物质,最终导致免疫系统更受压制。” William Murphy解释道。

03、肥胖的“矛盾”

为什么肥胖会引发PD-1表达上调?William Murphy团队发现,这部分原因与瘦素(Leptin)有关。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素。超重的人/动物会表达更多的瘦素,进而给大脑传递“吃东西”的信号。在最新的研究中,科学家们发现,这一激素同时也是刺激PD-1表达的因素之一。他们推测:瘦素会触发T细胞上调PD-1蛋白表达的信号通路。

PD-1过度表达会带来矛盾:在肥胖小鼠身上,PD-1过表达会导致T细胞异常响应PD-1抑制剂, 一旦药物释放“刹车”,免疫细胞会攻击癌症。

这意味着,肥胖对于癌症有一个“意想不到”的好处。“总的来说,肥胖很有可能是一个用于响应免疫检查点抑制剂的重要生物标志物。