Cell:KRAS二聚化是癌症产生所必需的

来源: 生物谷  Sun Jan 14 16:06:40 CST 2018 A- A+

哺乳动物的RAS基因家族有三个成员,分别是HRAS、KRAS和NRAS。突变的KRAS基因是最常见的癌症遗传驱动因素之一,特别是在胰腺癌和肺癌等侵袭性癌症中,但是尽管经过数十年的研究工作,人们仍然没有靶向KRAS的药物。

在一项新的研究中,来自美国德州大学西南医学中心(UT Southwestern)和达纳-法伯癌症研究所的研究人员证实KRAS分子成对地发挥作用,可导致癌症。这些发现可能有助于他们开发出一种疗法。相关研究结果于2018年1月11日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“KRAS Dimerization Impacts MEK Inhibitor Sensitivity and Oncogenic Activity of Mutant KRAS”。论文通信作者为德州大学西南医学中心的Kenneth Westover;达纳-法伯癌症研究所的Pasi A. Jänne和Chiara Ambrogio。

图片来自UT Southwestern。

Westover说,“KRAS突变是最为常见的癌症原因之一,因此没有攻击这些突变体的治疗方案。KRAS的二聚化活性为我们继续取得进展打下了坚实的基础。”

他说,KRAS二聚化的问题已引起了热烈的争论,但是科学家们之前还不能够证实KRAS二聚体看起来像什么样子,这限制了设计评估它在正常的生理学和癌症中的重要性的实验的能力。

Westover团队利用X射线晶体学数据预测KRAS二聚体可能看起来像什么样子,然后利用一种被称作荧光共振能量转移(FRET)的方法在细胞中测试这种模型,以便证实KRAS在何时形成二聚体,在何时它不会。

这项研究为深入探究KRAS生物学特征奠定基础,并且有可能为开发靶向KRAS二聚化的新型癌症药物铺平道路。

Westover 说,“KRAS的主要功能是传递告诉细胞生长和分裂的信号,这个信号通路通常在癌症中受到劫持。在我们的研究中清楚的是KRAS需要发生二聚化,从而高效地传递细胞中的信号。再者,KRAS二聚化似乎成为一个导致癌症的KRAS突变形式的关键事件。”

Westover实验室的成员与来自达纳-法伯癌症研究所的研究人员合作证实KRAS二聚体对多种癌细胞系统和癌症动物模型是不可或缺的。

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