科学家阐明关键蛋白SORLA如何保护机体抵御阿尔兹海默病

来源: 生物谷  Sun Nov 12 16:46:24 CST 2017 A- A+

日前,一项刊登在国际杂志Journal of Experimental Medicine上的研究报告中,来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的研究人员通过研究鉴别出了一种和阿尔兹海默病遗传相关的大脑蛋白的新型保护性功能,相关研究或有望帮助研究人员开发治疗阿尔兹海默病的新型策略。

研究者Huaxi Xu教授说道,我们发现,名为SORLA的蛋白质能直接限制β淀粉样蛋白的毒性能力,而该蛋白是一种能够诱发阿尔兹海默病的毒性蛋白,其会破坏患者大脑中的神经元连接;SORLA指的是携带LALR A类重复的sortilin(分拣蛋白)相关受体(sortilin-related receptor with LDLR class A repeats)。实际上,SORLA能够有效帮助患者抵御神经退行性病变。

如今研究人员越来越清楚SORLA基因对阿尔兹海默病的发生有较大的影响,而且研究者也在SORLA基因中发现了和阿尔兹海默病越来越多的基因突变,本文研究就解释了为何这些基因突变如此重要。SORLA是多个和阿尔兹海默病相关联基因中的一种,这些基因的突变和阿尔兹海默病发生存在一定关系,引发该病的最大风险因素就是年龄,随着人类平均寿命的增加,研究者推测截至2050年阿尔兹海默病患者的数量将会是目前的三倍。

当β淀粉样蛋白开始在神经元外部聚集形成簇状结构时就预示着阿尔兹海默病的开端,这些称簇状结构称之为低聚体,其能够诱发毒性信号损伤突触间的连接,从而阻断神经元细胞之间的“对话”,而突触连接的缺失正是阿尔兹海默病患者记忆出现问题的主要原因。研究者Xu及其同事推测,SORLA蛋白或许能为大脑提供保护能力来抵御β淀粉样蛋白产生毒性信号,而且该蛋白还能够有效中和β淀粉样蛋白的产生,并且从神经元细胞周围消除β淀粉样蛋白。

最近研究者报道,SORLA能与名为EphA4的受体相互作用,而β淀粉样蛋白能够通过EphA4来引发突触功能异常,这项研究中,研究者发现,SORLA能够中和β淀粉样蛋白诱发的EphA4毒性信号,而且增加小鼠机体中SORLA蛋白的水平还能够降低β淀粉样蛋白引发的小鼠认知损伤的表现。研究者认为,利用增加SORLA水平或增加SORLA与EphA4相互作用的药物或能有效治疗早期的阿尔兹海默病。

此外,研究人员还发现,EphA4在阿尔兹海默病患者的大脑组织中往往处于过度激活的状态,而且这种过度激活作用常常与SORLA结合的水平降低相关,这一发现对于研究人类疾病至关重要;本文研究支持了EphA4抑制剂或能作为治疗阿尔兹海默病疗法一说,而且对疾病模型的临床前研究数据也证实了这一点。

如今SORLA越来越成为阿尔兹海默病研究的热点领域,此前研究人员并未发现有哪一种蛋白能够影响阿尔兹海默病患者的病理学表现,下一步研究人员计划进行更为深入的研究来探索是否SORLA能够调节其它细胞表面的β淀粉样蛋白受体,比如朊病毒蛋白和NMDA受体等。

原始出处:

Huang TY, Zhao Y, Jiang LL, et al. SORLA attenuates EphA4 signaling and amyloid β-induced neurodegeneration. J Exp Med. 2017 Nov 7. pii: jem.20171413. doi: 10.1084/jem.20171413.

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