Cell:人血液中的溶血磷脂胆碱调节着恶性疟原虫的性别分化

来源: 生物谷  Sun Nov 12 16:36:39 CST 2017 A- A+

恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)每年导致全世界大约50万人死于疟疾。在一项新的研究中,研究人员发现清除人血液中的一种脂肪分子促使疟原虫停 止增殖和并停止在人体内导致疾病,转而潜逃到蚊子中以便继续它的传播循环。相关研究结果于2017年11月9日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Lysophosphatidylcholine Regulates Sexual Stage Differentiation in the Human Malaria Parasite Plasmodium falciparum”。

这一发现解答了一个长期存在的问题:是什么控制着恶性疟原虫生命周期中的这个关键步骤。这也可能为开展控制和治疗疟疾的新策略打开大门。

这些研究人员鉴定出的这种关键的分子有一个朗朗上口的名字:溶血磷脂胆碱(lysophosphatidylcholine, LPC)。他们发现当恶性疟原虫发生分裂时,这种分子似乎是它们用来构建新的细 胞膜的一种构成单元(building block)。

论文第一共同作者、美国哈佛医学院Jon Clardy 实验室研究员Joseph P. Gerdt说,“当LPC大量存在时,这些疟原虫愉快地在人体中增殖。当LPC水平下降时,它们就不能再增殖了,于是它 们就寻找了一条不同的途径。”

疟原虫具有复杂的生命周期

疟原虫通过被感染的疟蚊叮咬进入人体,它们首先在肝脏中聚集,随后在红细胞中聚集。它们重复地在红细胞中发生增殖,随后让红细胞破裂开来,从而导致疟疾产生。

最终,如果宿主足够幸运地存活下来,那么一些疟原虫会停止增殖,并且选择一条不同的被称作性别分化(sexual differentiation)的途径。在性别分化中,这些疟原虫从无性生物变成有 性生物。

如果蚊子在这个阶段期间叮咬了一名疟原虫感染者,那么如今雌性的和雄性的疟原虫转移回到这些蚊子中,并进行繁殖。这种传播循环又会重新开始。

Clardy说,“我们试图做的几乎任何事情就是在血液阶段治疗疟疾,这是因为这是人们知道他们自己患疟疾的时候。在根除疟疾的运动中,科学家们近期付出了更多的努力来研究这种传播阶 段。”

尽管性别分化是疟原虫动态变化的关键,但是科学家们并不知道是什么促使这种性别分化产生。三年前,当时为哈佛陈曾熙公共卫生学院免疫学与传染病副教授的Matthias Marti和当时为 Marti实验室博士后研究员的Nicolas Brancucci着手发现人类宿主中而不是这些疟原虫本身中的某种物质是否在其中发挥了作用。为此,Marti团队将他们在寄生虫学上的专业技能与Clardy实 验室在追踪分析信号来源上的特长结合在一起。

血液中的某种物质

当这些研究人员在不存在正常的人体血清的烧瓶中培养疟原虫细胞时,它们跳过了增殖过程,直接进行性别分化,这提示着一种控制开关存在于人体血液中。

接着,这些研究人员在含有人血液的情形下培养疟原虫。正如期待中的那样,在一段时间之后,这些疟原虫不再进行增殖,并且开始经历性别分化。但是在他们加入新鲜的血液后,这些疟原 虫继续进行增殖。它们确实从血液中获得某种物质。

这些研究人员决定分离和研究血清中的所有成分以便观察他们是否能够鉴定出起作用的分子。他们最终发现单个因子就足以调节这种性别分化。

在每一轮疟原虫增殖期间,这些研究人员观察到血清中的LPC水平下降。当LPC下降到足够低时,这些疟原虫切换到性别分化。荧光显微镜技术揭示出当疟原虫细胞准备增殖时,它们从血液中 吸收LPC。他们认为当它们检测到它们所需的LPC水平降低时,它们开始改变策略。

这些研究人员发现类似的LPC消耗模式也存在于疟疾小鼠模型中。他们的发现进一步得到之前发表的研究中的血清数据---LPC消耗是人体中的急性疟原虫感染的一个典型特征---的支持。

初步阶段

这项研究是首次鉴定出人类宿主中的一种因子被疟原虫用作一种环境传感器。

Marti说,“起初,这是令人吃惊的,但是一旦你知道了这一点,这就很有意义了。疟原虫毕竟是一种血源性寄生虫,它在它的生命周期期间经历很多不同的环境。它对这些环境进行采样分析 。在这种情形下,它对急性疟原虫感染期间血液中下降的LPC水平作出反应:迁移到蚊子中。”

Clardy说,并不能将这些研究结果直接转化为一种疟疾疗法。比如,医生不能够简单地清除LPC来阻止这些疟原虫增殖,这是因为LPC在人体(包括健康的细胞膜)中发挥着重要的作用。

Marti 说,尽管如此,鉴于他们知道了这种疟原虫调节传播方式的“至少第一步和一些下游的步骤”,他设想新型组合策略会在治疗疟疾患者的同时,安全地阻断疟原虫传播。

参考资料:

Nicolas M.B. Brancucci, Joseph P. Gerdt, ChengQi Wang et al. Lysophosphatidylcholine Regulates Sexual Stage Differentiation in the Human Malaria Parasite Plasmodium falciparum. Cell, Published Online: November 09, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.10.020

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