Nature:揭示细胞检测烷基化DNA损伤机制

来源: 生物谷  Sun Nov 12 15:15:12 CST 2017 A- A+

图片来自Nature, doi:10.1038/nature24484

细胞内部的忙碌世界是由它的DNA蓝图引导的。当这种蓝图发生变化时,细胞就会生病、死亡或癌变。为了让DNA保持正常运转,细胞有检测和修复受损DNA的方法。

如今,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员报道他们发现了细胞检测某些化疗药物诱导的DNA损伤的一个之前不为人知的方式。这一发现可能对治疗癌症产生重要的影响。相关研究结果于2017年11月8日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“A ubiquitin-dependent signalling axis specific for ALKBH-mediated DNA dealkylation repair”。

一些最为古老的化疗药物被称作烷基化试剂(alkylating agents),这是因为它们通过让DNA发生烷基化而杀死癌细胞。烷基化损伤的程度超过了细胞通过DNA修复途径进行自我修复的能力。一些肿瘤异常地依赖于参与DNA修复的蛋白以至于敲除这些蛋白会杀死肿瘤细胞。

论文通信作者、华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学系助理教授Nima Mosammaparast博士说,“我们发现人细胞能够检测烷基化损伤,调动一种特别适合修复这种损伤的修复复合物。敲除这种复合物可能是一种增加某些化疗药物疗效或者特异性地靶向依赖于这种修复复合物的肿瘤细胞的方法。”

烷基化能够自然地发生,这就是为什么细胞从一开始就具有这种修复系统。同时,某些化疗药物也会促使它发生。用于治疗白血病的白消安(busulfan)和用于治疗脑瘤的替莫唑胺(temozolomide)让DNA上的很多位点发生烷基化。在发生烷基化的DNA中准确地复制基因蓝图是较为困难的,因此这种烷基化会杀死细胞。

通过研究接受烷基化化疗药物或者导致其他DNA损伤类型的药物治疗的细胞,这些研究人员确定了细胞如何尝试修复由烷基化试剂特异性地导致的DNA损伤。他们鉴定出一组簇集在DNA上发生烷基化的位点附近的蛋白,它们形成一种蛋白复合物。缺乏这种蛋白复合物中的一个关键组分的细胞当接受烷基化药物处理时要比具有这种关键组分的细胞更容易死亡,这表明这种蛋白复合物在修复DNA中发挥着重要的作用。当利用其他的方式让DNA遭受损伤时,缺乏这种关键的蛋白则不会产生影响。

这些发现提示着检测烷基化损伤是抵抗白消安等化疗药物和其他烷基化试剂的一种主要的防御手段。干扰这种修复复合物可能会提高这些药物的杀伤力,甚至潜在地避免或削弱耐药性。在接受成功的化疗药物治疗后,肿瘤有时会比之前更难复发,因此在第一轮治疗中对这些药物产生耐药性相对容易一些。

Mosammaparast说,“如今有一些证据表明让这种信号通路中的组分过量表达可能是一些肿瘤对化疗药物产生耐药性的方式。阻断这个通路可能让耐药性肿瘤再次变得敏感。”

复发性肿瘤并不是唯一的可能具有高水平DNA修复蛋白的肿瘤。一些从未接触过烷基化化疗药物的肿瘤也具有高水平的关键性烷基化修复蛋白。当它们具有这些修复蛋白时,病人的情况就会变得很糟糕。

Mosammaparast说,“在一些胰腺癌、前列腺癌和肺癌中,过量表达这个通路中的组分表明着显著更差的预后。”

不过,这可能存在着一线希望。具有高水平的关键性烷基化修复蛋白的肿瘤经常依赖于这些蛋白,这意味着如果这些蛋白在某种程度上受到抑制的话,那么细胞就会死亡。正常的细胞并不会在相同程度上依赖于这种烷基化修复通路。其他的修复系统能够处理健康细胞通常遇到的烷基化DNA损伤水平。

Mosammaparast说:“这可能为化疗药物提供机会。我们也许能够设计一种靶向这种烷基化修复通路的药物,该药物对肿瘤是有害的,但对正常细胞是没有害处的。”

2014年被批准用于治疗遗传性卵巢癌的药物奥拉帕尼(olaparib)就利用了一种类似的弱点。它靶向异常地依赖于一种让已被切割成片段的DNA连接在一起的修复通路。奥拉帕尼阻断这个通路,从而导致癌细胞死亡。

参考资料:

Joshua R. Brickner, Jennifer M. Soll, Patrick M. Lombardi et al. A ubiquitin-dependent signalling axis specific for ALKBH-mediated DNA dealkylation repair. Nature, Published online:08 November 2017, doi:10.1038/nature24484

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