新淋巴管的生成竟能增强免疫疗法

来源: 学术经纬  Thu Sep 14 16:29:02 CST 2017 A- A+

许多癌症都会通过淋巴管进行转移,这个过程也能帮助肿瘤抑制患者的免疫力,免于免疫系统的攻击。因此许多癌症研究人员期望能通过抑制新淋巴管的生成,来开发全新的抗癌疗法。

▲本研究的主要负责人Melody Swartz教授(图片来源:MacArthur Foundation)

然而,《科学》子刊《Science Translational Medicine》在今日刊登了一项令人瞠目结舌的研究——我们苦苦想要抑制新的淋巴管生成,但新的淋巴管反而能提高免疫疗法的效果。这不禁让人发问,在癌症面前,我们究竟还有多少未知?

先来说说免疫疗法。作为最具潜力的抗癌方案之一,免疫疗法能破解肿瘤对免疫系统的抑制,从而让患者自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。它在过去的几年里取得了一系列堪称奇迹的疗效,也让许多原本无药可治的患者得到了近乎治愈的效果。然而,在这些令人振奋的结果之外,免疫疗法的一大软肋在于普遍性——只有少数患者能从中受益,我们却不知道为什么。

▲免疫疗法的作用机理(图片来源:Columbia University Medical Center)

人们猜测,肿瘤演化出了许多聪明的防御机制,来躲避免疫系统的攻击。举例来说,黑色素瘤和其他的一些肿瘤会利用一种叫做血管内皮生长因子C(VEGF-C)的蛋白质,来促进淋巴管的生成。这能让肿瘤出现转移,极大影响了患者的预后。此外,有一些科学家们也指出,新的淋巴管会抑制患者的免疫系统。因此,开发针对VEGF-C的新药,就成了一种抗癌策略。

芝加哥大学(University of Chicago)的Melody Swartz教授课题组是这一抗癌策略的拥护者。她的团队顺着这个思路,提出了一个非常合情合理的假设:如果抑制VEGF-C,就能抑制淋巴管生成,防止癌症转移。而像免疫疗法这样的抗癌方案,也有望取得更好的效果。

在小鼠实验中,他们发现自己彻底错了。

▲作为对照的普通免疫球蛋白(白点),反而起到了更好的抗肿瘤效果,小鼠的生命也得到了延长(图片来源:《Science Translational Medicine》)

在小鼠的黑色素瘤模型中,研究人员们引入了能抑制VEGF通路的抗体。出人意料的是,实验结果和预期截然相反——抑制VEGF-C非但没有促进免疫疗法,反而让免疫疗法的效果变得更糟!

“人们一直以为VEGF-C对癌症患者来说是‘坏蛋’。我们也认为抑制VEGF-C能移除掉一些抑制T细胞杀伤能力的因子,提高免疫疗法的效果,” Swartz教授说:“但我们的结果显示了淋巴系统在肿瘤疗法中,有完全没有让人预料到的功能。”

▲VEGF-C表达量最高的患者群体(左图红线),无进展生存期得到了显著延长(图片来源:《Science Translational Medicine》)

为了验证这一结论在人类中也同样有效,Swartz教授的团队在一项大型临床试验中获取了患者的数据。这项临床试验里,研究人员们用抗CTLA-4的新药ipilimumab与抗PD-1的新药nivolumab联合使用,用免疫组合疗法来治疗转移性黑色素瘤。有趣的是,血清中高水平的VEGF-C与患者的无进展生存期(PFS)相关,其他的一些VEGF(如VEGF-A或VEGF-D)则没有这样的关联。这再次支持了VEGF-C对于免疫疗法的意义。

“我们观察到的区别令人震惊!” Swartz教授说:“几乎所有VEGF-C水平高于平均的患者,都对免疫疗法产生了响应。这不但让原发肿瘤得到消灭,还促进了T细胞的浸润,带来了长久的防护效果。”

▲新生淋巴管周围的微环境是一个精妙的平衡(图片来源:EPFL)

对于这个奇怪的现象,研究人员们通过实验,给出了一个令人信服的解释——他们发现,这些由黑色素瘤诱使生成的淋巴管会分泌一种叫做CCL21的细胞因子,这种因子能将未分化的T细胞吸引到肿瘤附近。由于肿瘤本身的微环境能抑制免疫能力,在通常情况下,这表现为患者的免疫能力被新生淋巴管所抑制。

然而在免疫疗法的作用下,情况发生了180度的大转弯!随着肿瘤细胞的死亡,大量来自肿瘤的抗原被释放到肿瘤微环境中,这恰好能激活那些被吸引过来的T细胞。更有趣的是,这还能触发正反馈,带来长久的抗肿瘤免疫力。

▲这项研究对于癌症免疫疗法有着重要的意义(图片来源:NPR)

这项研究对于癌症免疫疗法有着极为重要的意义。短期来看,VEGF-C有望成为一种可靠的生物标志物,预测哪些肿瘤患者最有可能从免疫疗法中受益。长远来看,与淋巴管生成有关的一些关键分子,有望为提高癌症免疫疗法的效果带来全新思路。

“现在我们开始懂得感谢肿瘤演化出的许多免疫抑制机制,这包括了淋巴管生成,”这项研究的作者们说道:“在免疫疗法的存在下,天平会向‘激活’这一方面倾斜,这让T细胞成为抗肿瘤的主力军。”

参考资料:

[1] Tumor lymphangiogenesis promotes T cell infiltration and potentiates immunotherapy in melanoma

[2] Double agents: Vessels that help cancers spread can also boost immunotherapy

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