礼来终止BACE抑制剂试验 阿尔茨海默病研发叕陷困局

来源: 新浪医药新闻  Thu Nov 08 16:06:03 CST 2018 A- A+

近两年,礼来阿尔茨海默氏症AD后期药物开发工作中经历了一系列的挫折,包括semagacestat、solanezumab以及lanabecestat的失败。如果该领域看起来没有合理的机会继续取得进展的话,礼来似乎已经表明,该公司现在已准备好提前退出BACE抑制剂的研发。

日前,礼来公司终止了一项正在进行阿尔茨海默治疗的BACE抑制剂临床研究,该研究将BACE抑制剂与能够和大脑淀粉样沉积物结合的单克隆抗体联用,评估治疗效果。礼来没有公布具体细节,仅指出药物为LY3202626BACE IV,单克隆抗体药物为LY3002813(N3pG mAb。礼来研发交流顾问Nicole Hebert通过电子邮件表示,上述药物组合被列入TRAILBLAZER-ALZ研究中的一部分,该研究还评估了单独使用N3pG治疗阿尔茨海默病的效果。

LY3202626是一种针对BACE1的有效小分子抑制剂。BACE1是一种β-分泌酶,其切割APP蛋白以释放C99片段,C99随后被γ-分泌酶切割期间产生各种Aβ肽。BACE抑制的基本原理是它代表了淀粉样蛋白级联的上游干扰。这种治疗方法被设想为长期维持疗法,在初始一轮免疫疗法后限制Aβ产生,去除现有的淀粉样沉积物。

LY3002813是从小鼠mE8-IgG2a开发的人源化IgG1单克隆抗体。该抗体识别Aβ(p3-42),一种在淀粉样斑块中聚集的焦谷氨酸形式的Aβ。治疗开发中的大多数Aβ抗体结合各种可溶性或不溶性物质,但对沉积的淀粉样斑块具有低亲和力。LY3002813靶向沉积的斑块本身,清除脑中现有的淀粉样蛋白负荷,而不仅仅是防止新斑块的沉积或现有斑块的生长。一些先前的斑块结合抗体已被遗弃,因为它们在大脑中引起微出血。据报道,mE8抗体可清除小鼠斑块而不会引起微出血。

Hebert表示,“此次礼来公司决定放弃该BACE抑制剂的研发是基于几个因素,包括礼来和其他公司在BACE抑制剂研发过程中获得的全部安全性和有效性数据。在这样的背景下,将BACE IV纳入本研究以来,潜在的风险/收益已经发生变化。虽然我们将继续进行N3pG作为单药治疗与安慰剂对照的临床试验,但遗憾的是,这种BACE IV的联合使用给药方案不适用于患者。”

阿尔茨海默病和其他形式的痴呆已成为一个日益增长的医疗保健问题。在美国,阿尔茨海默病是第6大死因,也是65岁以上人群死亡的第5大死因。预计到2050年,全球患者人数将达到1.135亿。该领域是市场最大、最缺乏有效疗法的严重疾病,也是给患者和看护者带来的沉重压力成为社会负担最重的疾病之一。淀粉样蛋白β多肽(是导致阿尔茨海默症的罪魁祸首,其阻断神经元之间的传递,最终导致神经元死亡。

BACE1(一种分泌酶)是参与生成的关键酶,该β多肽沉积于阿尔茨海默氏病相关的胞外淀粉样斑块中。但几种清除粉状蛋白的药物(BACE抑制剂)都未能在临床试验中显示出任何疗效。尤其是礼来的solanezumab(一种单克隆抗体,结合淀粉样蛋白-β肽),可以说是竭尽全力,在失败两个三期临床后又开始了第三个针对最可能观测到疗效的中重度、β淀粉样蛋白异常患者,并在试验中间改变临床终点,但依然没有摆脱失败命运。

但礼来并不是唯一一个在BACE领域或阿尔茨海默氏症的研发中遇到挫折的药企。默沙东公司的BACE1抑制剂verubecestat获得了负面的中期评估报告,导致该公司最终直接终止了该药物的3期临床研究。强生在今年5月也宣布终止了BACE抑制剂atabecestat的II/III期研究,原因是观察到了该药物会导致严重的肝酶升高,药物本身的风险/收益不理想。

事实上,BACE和Aβ这两个靶点都是阿尔海默病研发失败的重灾区,也使得业内对该假说产生了质疑。几种BACE抑制剂的中期和晚期失败与阿尔茨海默氏症领域的趋势相呼应,其中表现出早期承诺的药物最终在第3阶段崩溃。不过,百健和卫材的抗Aβ原纤维抗体BAN2401药物2期临床试验的积极数据又给该领域的研究人员带来了信心。两家公司共同发布声明,BAN2401可能会减缓阿尔茨海默症患者认知能力下降的速度,并逆转大脑蛋白质的形成导致的神经退行性变化。(新浪医药编译/范东东、Kerr)

文章参考来源:

1、Lilly and AstraZeneca drop BACE inhibitor lanabecestat

2、Lilly's latest BACE setback embodies obstacles in Alzheimer's R&D

3、Eli Lilly sweeps the rest of the BACE work out of the pipeline following their latest major setback on Alzheimer's

4、Bump in the Road or Disaster? BACE Inhibitors Worsen Cognition

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