T细胞疗法的这些细节 你全都知道吗

来源:药明康德  Fri Aug 10 09:46:55 CST 2018 A- A+

近日,一篇讨论肿瘤免疫疗法的文章引起了许多行业人士的关注。这篇文章发表于“肿瘤免疫疗法研究趋势”网站,作者是杨森制药(Janssen Pharmaceutical Companies)的肿瘤免疫学家Nataša Obermajer博士。在这篇文章里,作者深度讨论了两类使T细胞靶向肿瘤的方法——嵌合抗原受体(CAR)与双特异性抗体(BsAb)。在今天的报道里,药明康德微信团队也将为各位读者整理这篇文章的核心内容。

前言

在最新一代的肿瘤免疫疗法中,科学家们将目光投向了T细胞。利用这些细胞的肿瘤杀伤能力,我们有望设计出全新的抗癌疗法。在过去的几年里,CAR-T细胞疗法与双特异性抗体疗法使T细胞能有效地靶向CD19等抗原,为罹患B细胞恶性癌症的患者带来了极好的缓解,也为肿瘤免疫疗法领域带来了革新。

尽管这些创新疗法带来了积极的临床效果,但它们面临着类似的问题:在血液癌症中,它们有潜在的毒性风险。而在实体瘤的治疗上,它们的疗效还尚未得到证实。为此,我们有必要了解这些疗法背后的机理与局限,以及它们在未来的应用潜力。

嵌合抗原受体(CAR)

CAR是指一类人工合成的受体,它包括了细胞外的肿瘤抗原识别区域,以及一个用于细胞内信号通路的CD3ζ区域。此外,CAR抗体还会包括1到2个共刺激域。当其单链可变片段(scFv)与肿瘤发生结合后,能激活T细胞受体,从而导致T细胞对表达抗原的细胞产生反应。

去年,美国FDA批准了两款CAR-T疗法上市,它们分别是诺华的Kymriah (tisagenlecleucel)与Kite Pharma(已被吉利德收购)的Yescarta(axicabtagene ciloleucel)。这两款CAR-T疗法都靶向致癌性B细胞表面的CD19抗原:前者治疗B细胞急性淋巴性白血病,能取得高达83%的缓解率;后者则在B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗中,取得了72%的缓解率。

在这两款疗法之外,还有不少CAR-T疗法正在开发之中,它们来自Juno Therapeutics,Celgene,bluebird bio,Mustang Bio,Servier,Pfizer,Cellectis,以及Celyad等生物医药公司。不同研发人员开发的CAR-T疗法,其CAR结构可以很多样化,细胞外结构域,跨膜结构域,以及细胞质结构域都能有所区别。

CAR分子的一些设计(图片来源:参考资料[2])

最近,一些新药研发人员也正在设计全新的CAR。其中一些CAR-T细胞能特异性靶向肿瘤微环境,以克服肿瘤的免疫抑制效果。举例来说,IL4R细胞外结构域与IL7R细胞内结构域的融合,可以靶向细胞因子,从而让T细胞在抑制性细胞因子IL4存在的情况下,依然可以得到激活和增殖;此外,表达趋化因子受体CCR2b的CAR-T细胞也能靶向肿瘤表面高度表达的CCL2;一些CAR能靶向肿瘤血管上过量表达的VEGFR2或αvβ3,增强CAR-T细胞对肿瘤的穿透能力;还有一些新颖的疗法可以将CAR-T细胞作为特定细胞因子或共刺激因子的递送者,增强内源效应T细胞的浸润。

双特异性抗体(BsAb)

在CAR之外,另一个使用单链可变片段(scFv)技术的新领域是双特异性抗体。在上世纪80年代中期,人们造出了首个能将T细胞导向特定抗原的双特异性抗体。自那以后,双特异性抗体领域取得了快速的发展。到2017年,这一领域的论文总数已经超过了2500篇。目前,绝大部分的双特异性抗体是通过DNA重组技术来生成的,而通过化学方法将两个单克隆抗体进行交联的技术也在一些研究中证明了其可行性。在这一领域的蓬勃发展下,大量双特异性抗体正在临床前和临床试验中验证它们的潜力。通过将T细胞直接引导至靶向细胞,这些T细胞的激活将不受MHC的限制,也不需要依赖于天然T细胞受体的特异性。

双特异性抗体的构型有许多种。一些研究表明,针对某些特定的抗原,某种构型可能表现更佳。但通常意义上说,一种结构是不足以满足所有需求的。这是因为单克隆抗体的互动、抗原上的表位位置、以及抗原在靶向细胞表面的密度与运动性,都会影响到T细胞的激活。

一些双特异性抗体的设计(图片来源:参考资料[3])

在诸多双特异性抗体中,许多研究人员对双特异性T细胞接头(BiTEs)有独特的兴趣。这是一类重组的双特异性蛋白,具有两个相连的单链可变片段,其中一个靶向T细胞表面的分子(如CD3ε),另一个靶向癌细胞表面的抗原。这两种单链可变片段被灵活地连接在一起。

2014年,美国FDA批准了能够针对CD19的BiTE分子Blincyto®(blinatumomab),用于费城染色体阴性的复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)的治疗。Blinatumomab由VL-VH向的抗CD19单链可变片段,与VH-VL向的抗CD3单链可变片段,通过G4S连接。由于分子体积较小,