复方丹参滴丸的 20 年国际化道路

来源: Insight数据库  作者:  小野  Thu Dec 29 10:17:03 CST 2016 A- A+

2016 年 12 月 23 日,天士力制药集团股份有限公司发布公告,其在中国已上市的独家产品复方丹参滴丸为申报在美国新药上市批准而进行的全球多中心随机双盲大样本 III 期临床试验,经过一系列数据管理和统计分析工作,形成了《临床试验顶层分析总结报告(Topline Analysis Report)》(以下简称「《报告》」)。

天士力公布复方丹参滴丸 III 期临床试验结果的公告

「复方丹参滴丸 (T89) 治疗慢性稳定性心绞痛国际多中心 III 期临床研究 」为大样本、随机双盲临床试验,临床试验方案入组人数为 960 人,涉及全球 9 个国家/地区的 27 个中心,其主要临床终点指标为标准布鲁斯平板运动试验条件下最大运动耐受时间 (TED, Total Exercise Duration)。

有效性方面,临床试验结果显示,复方丹参滴丸在主要临床终点上具有显著的量效关系、增加 TED 的作用明显优于安慰剂对照组和三七冰片拆方组。对多种类型心电图异常的较严重稳定性心绞痛病人,在临床研究的前四周治疗期间,复方丹参滴丸高、低剂量增加 TED 的作用类似;随后至第六周,高剂量组随服药时间而继续增加 TED 的速率保持不变,低剂量组的增速相对有所放缓,但均具统计学显著意义 (p<0.001) 且显著优于安慰剂对照组及三七冰片拆方组 (p<0.05);第六周试验治疗结束时的点对点比较显示,高剂量组的作用高于低剂量组,且两组均显著优于安慰剂对照组和三七冰片拆方组 (p<0.05)。

安全性方面,复方丹参滴丸全球 III 期临床试验期间,没有发生任何与试验方案或复方丹参滴丸相关的严重不良事件。所有其他一般不良事件均低频率、较轻微、可自愈, 不同研究组之间的不良事件发生率没有区别。在已获得的临床前实验动物急毒、长毒等安全性证据和健康志愿者剂量爬坡临床安全药理证据之上, 验证了复方丹参滴丸在本试验使用的高剂量条件下临床使用安全。复方丹参滴丸治疗慢性稳定性心绞痛的美国 FDA II 期临床试验的安全性、有效性结果得到进一步验证。

天士力的复方丹参滴丸启程入美近 20 年,耗资巨大,仅 2015 年一年就投入了 1.0834 亿元用于其 III 期临床试验,成为了全球首例在海外研发并完成 III 期临床的复方中药制剂,且一直被视为「中药国际化的标杆」。此次 III 期临床试验研究结果的公布,使此前沸沸扬扬关于复方丹参滴丸美国临床试验造假的谣言不攻自破,同时也意味着天士力在中药国际化领域更加遥遥领先。复方丹参滴丸虽然还未在美国批准上市,但其国际化的里程碑已极大地助推了其国内市场的增长,复方丹参滴丸在国内已连续 13 年问鼎中成药单品年销量冠军,2015 年销量突破 39 亿元。那么,天士力公布复方丹参滴丸 III 期临床试验结果,是领跑和缔造了中药市场的国际化,还是助推了国内市场的增长?

赴美申请 IND , 天士力雄心渐露

天士力 2002 年在上海证券交易所交易市场上市,对应复方丹参滴丸近 20 年来国际化进程的节点,我们看一下其股价有何变化。

复方丹参滴丸用于治疗心血管疾病,于 1995 年获得产品批文(国药准字 Z10950111)并投放市场,是国家医保目录、国家基本药物目录、国家基药低价药品目录品种。1998 年,复方丹参滴丸以药品身份正式通过美国食品药品监督管理局 (FDA) 的临床用药 (IND) 申请,用于治疗心肌缺血引起的心绞痛。但由于 FDA 批准的临床试验方案中国 CFDA 不认可,中国临床试验没有启动,美国临床试验也延后了。2006 年,公司重新向 FDA 申请了新的 IND,确定了预防和治疗慢性稳定型心绞痛的临床适应症,临床研究所用复方丹参滴丸药品代码为 T89,从适应症变化可见天士力野心勃勃。

从日 K 线图可以看出,虽然天士力 2002 年已经上市,但 2002 - 2006 年之间股价表现一直较为平淡,其整体股价的上涨正是从 2006 年开始的。

2006年,天士力股价开始上涨

2007 年 2 月天士力开始准备复方丹参滴丸 II 期临床试验研究,2008 年 11 月第一组病例入组,在美国佛罗里达、德克萨斯等十一个州的临床中心进行了多剂量、随机双盲、多中心平行对照等涉及多方面内容的临床试验。

2008 年 11 月,复方丹参滴丸开始 FDA II 期临床试验

II 期临床试验开始和病例入组后,2007 年 2 月和 2008 年 11 月是天士力股价随即开始上升的两个时间节点。

2007 年 2 月,2008 年 11 月后,天士力股价随即开始上升

II 期临床结果公布,股价一路高歌

2010 年初,II 期临床试验完成,2010 年 8 月 7 日,根据复方丹参滴丸 (T89)《美国 II 期临床试验报告》, 公司发布《关于公布复方丹参滴丸美国 II 期临床试验结果的提示性公告》。公告发布后,2010 年 8 月 9 日周一天士力股价涨幅达 11.39%。

2010 年 8 月 7 日,天士力公布复方丹参滴丸 II 期临床结果

2010 年 8 月 9 日,天士力股价上涨 11.39%

2012 年 9 月 12 日,天士力举办了复方丹参滴丸美国 II 期临床试验结果报告会。同年,复方丹参滴丸 (T89) FDA III 期临床试验研究自 2012 年 8 月正式开始。从日 K 线图可以看出,2012 年 8-9 月之后,天士力股价在经历了一两年的平淡期后,一路高歌。

2012 年 9 月天士力举办复方丹参滴丸美国 II 期临床试验结果报告会后,股价持续上涨

III 期临床结果公布,股价或再居高位

T89 的 III 期临床研究被设计成一个双盲、随机、多国、多中心、安慰剂和拆方组双对照的大样本临床研究(入组人数 970 人),旨在评估复方丹参滴丸 (T89) 在慢性稳定型心绞痛患者中的安全性和有效性,并以临床研究的批次差异和量效关系等证据支持建立大生产上市产品质量控制的参照标准。III 期临床试验项目在美国、加拿大、俄罗斯、乌克兰、格鲁吉亚、白俄罗斯、墨西哥、 巴西及中国台湾 9 个国家/地区的 127 个临床中心展开,于 2016 年 3 月完成临床工作,后进入 COV (临床中心关闭访查)、数据库锁定阶段,随后开展研究数据的顶层分析工作,并于近日完成了《报告》。

复方丹参滴丸美国 III 期临床试验相关信息

2015 年 5 月以来,天士力股价表现一直平平,12 月 23 日复方丹参滴丸 III 期临床研究结果公布后,12 月 26 日股价有小幅上升。长远来看,这次 III 期临床试验结果的公布或能促使天士力股价再次回到高点。

2015 年 5 月以来,天士力股价一直表现平平

20 年国际化进程后,天士力终成国内龙头

我们再来看看复方丹参滴丸的国内市场表现情况。

根据天士力 2015 年年报,复方丹参滴丸在城市等级医院心血管口服中成药的市场份额中占到 18.68%,在零售市场心脑血管口服中成药的市场份额中,占 7.09%,排名均为第一。另外,复方丹参滴丸销售量达 133,192,075 盒,中标价格区间为 26.08-29.90 元,可估计复方丹参滴丸 2015 年贡献了 39.82 亿元的销售额,占 2015 年销售额的 30.11%。

从品牌价值来看,天士力®复方丹参滴丸价值 54.63 亿元,位于 2016「健康中国品牌榜」价值排行第九位。

此外,根据 Insight 数据库,国内已上市的复方丹参制剂除了滴丸剂型以外,还有片剂、颗粒剂、胶囊剂和口服溶液等多种剂型,其中片剂的国内上市厂家多达 589 个。然而,国内主流医院复方丹参口服制剂用药市场中,复方丹参滴丸久占据了 90% 以上。

可见,天士力这么多年的巨大付出,虽然还没有换来海外市场的对应回报,距离复方丹参滴丸在美国上市仍有一段路要走,但在国内已是赚得满盆满钵,天士力也早已成为了国内最大的滴丸剂型生产企业。这一段国际化之路,可谓醉翁之意不在酒。

通过这 20 年的国际化道路,天士力一步步打造了一系列全面的国际化标准,包括现代中药产业链、中药材药源基地、生产体系等。从这个角度来看,天士力确实带领中药走向了国际化。但是,这仅仅是中药市场国际化的第一步,在正式获 FDA 批准之前,国际化的概念都还只是停留在国内,等复方丹参滴丸真正获 FDA 批准、占领国际市场后,我们才能说中药已经走向了国际化,天士力才能真正算是中药市场国际化的领跑者。

实际上,复方丹参滴丸的国际化道路为天士力带来更多的还是品牌效应。自从 90 年代获得美国 IND 许可以来,天士力就一直自带「首家在美国申报中药 IND 的中国药厂」光环,借此光环,复方丹参滴丸的国内销售额快速上升,天士力也一举上市成功、股价上涨,并顺利开发其他中成药产品线。20 年后,天士力的光环升级为「全球首例复方中药在海外研发并完成三期临床的中国药企」,此时天士力和复方丹参滴丸产品在国内的地位都已遥遥领先,名利双收。

因此,暂且不论复方丹参滴丸最终是否能在美国成功顺利的获批上市,仅是中药国际化这一战略就已让天士力收获颇丰,打造了龙头产品,成为了龙头企业,更是建立了长久的核心竞争优势,复方丹参滴丸的美国之路成为了其在国内市场不折不扣的助推剂。

回过头来看,对于现阶段中国药企而言,无论是化药、中药还是生物药,企业国际化并不仅仅是着眼于是否能快速占领多少国外市场份额,能通过国际化战略,以参与国际竞争的标准来要求自身、建立国际化标准,从而提高药品质量,就算现阶段是国内市场增长的助推剂,又何尝不可呢?

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